ROS1基因突变治疗：进展与挑战

ROS1基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中一种相对罕见的驱动基因变异，其在肺癌中的发生率约为1%-2%。近年来，随着分子靶向治疗的快速发展，针对ROS1突变的肺癌治疗取得了显著进展，但仍面临一些挑战。本文将对ROS1突变肺癌的治疗进展和面临的挑战进行综述。

ROS1基因突变的特点

ROS1基因位于6号染色体，编码一种受体酪氨酸激酶。ROS1基因突变主要表现为与多种基因融合，导致ROS1蛋白过表达和持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。ROS1突变的肺癌患者以年轻、不吸烟、女性为主，病理类型多为肺腺癌。

ROS1突变肺癌的治疗进展

(1) 靶向治疗药物的发现

克唑替尼是首个获批用于治疗ROS1突变肺癌的靶向药物，其对ROS1融合阳性NSCLC的客观缓解率(ORR)高达72%。随后，恩曲替尼、洛普替尼等新一代ROS1抑制剂相继上市，为ROS1突变肺癌患者提供了更多治疗选择。这些药物均能显著延长患者的无进展生存期(PFS)，改善生活质量。

(2) 耐药机制研究

尽管靶向治疗疗效显著，但大部分患者在治疗1-2年后会出现耐药。ROS1突变肺癌的耐药机制主要包括ROS1二次突变、旁路信号激活等。针对不同耐药机制，研究者正在开发新一代ROS1抑制剂和联合治疗方案，以克服耐药问题。

(3) 精准检测技术的发展

准确检测ROS1基因突变对于指导靶向治疗至关重要。近年来，基于NGS平台的大Panel检测技术逐渐普及，能够一次性检测数百个肺癌驱动基因，显著提高了ROS1突变的检出率。此外，液体活检技术的发展也为ROS1突变的动态监测提供了新途径。

ROS1突变肺癌治疗面临的挑战

(1) 个体化治疗策略的制定

不同ROS1融合亚型可能对靶向治疗的敏感性存在差异。未来需要开展更多临床研究，探索不同ROS1融合亚型的最佳治疗策略，实现精准治疗。

(2) 多线耐药后的治疗选择

随着患者接受多线靶向治疗，耐药问题将更加突出。研究者需要开发新的靶向药物和联合方案，以应对多线耐药后的治疗挑战。

(3) 罕见突变的临床研究

ROS1突变在肺癌中较为罕见，导致相关临床研究样本量有限。未来需要加强国际合作，开展多中心临床研究，积累更多循证医学证据，以指导临床实践。

总之，针对ROS1突变肺癌的治疗已经取得一定进展，但仍面临诸多挑战。未来需要加强基础研究、转化研究和临床研究的协同创新，不断优化治疗方案，以改善ROS1突变肺癌患者的预后。

杨士芳

广东省人民医院