胆管癌的药物治疗

胆管癌（Cholangiocarcinoma, CCA）是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率逐年上升。由于胆管癌的早期症状不明显，且缺乏有效的早期筛查手段，大多数患者在确诊时已处于晚期，因此预后较差。近年来，随着分子靶向治疗的兴起，针对FGFR（Fibroblast Growth Factor Receptor）突变的胆管癌患者，新的治疗策略逐渐成为研究热点。本文将对FGFR突变的胆管癌的药物治疗进展进行综述。

FGFR在胆管癌中的作用

FGFR家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个成员，它们是细胞表面受体酪氨酸激酶，参与细胞增殖、分化、迁移和血管生成等生物学过程。在胆管癌中，FGFR基因的突变、融合和过表达与肿瘤的发生发展密切相关。研究表明，FGFR基因突变在胆管癌患者中的发生率约为10%-20%，其中FGFR2基因融合是最常见的突变类型。

FGFR抑制剂的研究进展

针对FGFR突变的胆管癌患者，FGFR抑制剂的开发已成为研究的热点。FGFR抑制剂主要通过竞争性结合FGFR的ATP结合位点，抑制FGFR的活化，从而阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖和生存。目前，已有多种FGFR抑制剂进入临床研究阶段，包括Pemigatinib、Infigratinib、Erlotinib等。

Pemigatinib：Pemigatinib是一种口服的FGFR1/2/3选择性抑制剂，已在多个临床试验中显示出对FGFR2基因融合的胆管癌患者的疗效。FIGHT-202研究结果显示，Pemigatinib治疗FGFR2基因融合的胆管癌患者，客观缓解率（ORR）达36%，疾病控制率（DCR）达82%，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月。基于这些数据，Pemigatinib已获得FDA批准用于治疗FGFR2基因融合的胆管癌患者。

Infigratinib：Infigratinib是一种口服的FGFR1/2/3抑制剂，目前已完成II期临床试验。ICONIC研究结果显示，Infigratinib治疗FGFR2基因融合的胆管癌患者，ORR为23.1%，DCR为83.3%，中位PFS为7.3个月。这些数据为Infigratinib在FGFR突变胆管癌患者中的应用提供了依据。

Erlotinib：Erlotinib是一种口服的EGFR/HER2抑制剂，具有FGFR抑制活性。一项II期临床试验显示，Erlotinib治疗FGFR突变的胆管癌患者，ORR为3.2%，DCR为67.6%，中位PFS为2.1个月。尽管疗效有限，但仍为FGFR突变胆管癌患者的治疗提供了新思路。

FGFR抑制剂的耐药机制

FGFR抑制剂的耐药是限制其疗效的重要因素。耐药机制主要包括：1）FGFR基因二次突变，如FGFR2 V564fs突变；2）旁路信号激活，如c-Met、HER2等；3）表观遗传学改变，如EZH2过表达等。针对这些耐药机制，开发新的治疗策略，如联合靶向治疗、免疫治疗等，有望克服耐药，进一步提高FGFR突变胆管癌患者的疗效。

总结

FGFR突变是胆管癌患者的重要治疗靶点，FGFR抑制剂的开发为这部分患者提供了新的治疗选择。随着对FGFR抑制剂耐药机制的深入研究，联合治疗策略的应用有望进一步提高FGFR突变胆管癌患者的疗效。未来，还需要开展更多临床研究，探索FGFR抑制剂在胆管癌患者中的疗效和安全性，为胆管癌患者提供更多个体化治疗方案。

江畅

中山大学肿瘤防治中心越秀院区