肝内胆管癌靶向治疗进展

肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma, ICC）是一种起源于肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，占所有原发性肝癌的10%-15%。由于其隐匿性强、诊断困难，多数患者确诊时已属晚期，预后较差。近年来，随着分子生物学的发展，肝内胆管癌的分子分型和靶点研究取得了显著进展，为靶向治疗提供了新的思路和方法。本文将重点介绍肝内胆管癌FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变的分子机制、检测方法和靶向治疗进展，以期为临床合理用药提供参考。

FGFR突变在肝内胆管癌中的分子机制

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，通过与FGF配体结合，激活下游信号通路，如RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等，参与细胞增殖、分化、迁移等生物学过程。研究表明，FGFR突变主要通过以下机制促进肝内胆管癌的发生发展：

（1）FGFR基因融合：FGFR基因与某些基因发生融合，导致FGFR持续激活，促进肿瘤细胞增殖。

（2）FGFR基因扩增：FGFR基因拷贝数增加，导致FGFR蛋白过表达，激活下游信号通路。

（3）FGFR基因点突变：FGFR激酶区发生点突变，导致FGFR持续激活或对配体亲和力增强。

FGFR突变在肝内胆管癌中的检测方法

FGFR突变的检测对于肝内胆管癌的分子分型、预后判断和靶向治疗具有重要意义。目前常用的检测方法包括：

（1）荧光原位杂交（FISH）：检测FGFR基因扩增。

（2）免疫组织化学（IHC）：检测FGFR蛋白表达。

（3）二代测序（NGS）：检测FGFR基因融合、点突变等。

FGFR突变肝内胆管癌的靶向治疗进展

近年来，针对FGFR突变的靶向治疗取得了显著进展，主要包括以下几类药物：

（1）FGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：通过抑制FGFR激酶活性，阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。目前，已有多个FGFR-TKI进入临床研究阶段，如Pemigatinib、Infigratinib、Erdafitinib等。其中，Pemigatinib和Infigratinib已分别获得美国FDA批准，用于治疗FGFR2融合阳性的胆管癌患者。

（2）抗体药物偶联物（ADC）：将FGFR单克隆抗体与细胞毒性药物偶联，特异性杀伤FGFR阳性肿瘤细胞。目前，针对FGFR的ADC药物如Bemarituzumab等已进入临床研究阶段。

（3）FGFR单克隆抗体：通过阻断FGFR与FGF配体结合，抑制下游信号通路。目前，针对FGFR的单克隆抗体如Fisogatinib等已进入临床研究阶段。

综上所述，FGFR突变在肝内胆管癌的发生发展中发挥重要作用，针对FGFR突变的靶向治疗为肝内胆管癌患者提供了新的治疗选择。然而，FGFR突变的检测方法和靶向治疗药物仍需进一步优化和完善。未来，需要开展更多临床研究，探索FGFR突变肝内胆管癌的分子分型、预后标志物和个体化治疗方案，以期为肝内胆管癌患者提供更精准、更有效的治疗手段。

程智猛

四川大学华西医院