肺癌分型分析

肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的85%。在非小细胞肺癌中，RET基因突变是一种罕见的驱动基因突变，其发生率大约为1-2%。近年来，随着分子生物学技术的发展和精准医疗理念的推广，针对RET突变肺癌的治疗取得了显著进展。

一、RET基因突变的分子机制

RET基因是一种受体酪氨酸激酶，其编码的蛋白参与细胞信号传导和肿瘤发生发展。RET基因突变主要包括点突变和基因融合两种类型。其中，点突变以V804M/L最为常见，而基因融合则涉及多种不同的基因伴侣。RET基因突变导致其编码蛋白持续激活，进而促进肿瘤细胞增殖和存活。

二、RET突变肺癌的临床特征

与EGFR突变或ALK融合等其他驱动基因突变相比，RET突变肺癌患者往往具有以下特征：1）年轻、无吸烟史；2）肺腺癌亚型；3）病理组织学以乳头状或梭形细胞为主；4）肿瘤具有较高的侵袭性，易发生脑转移。因此，对于年轻、非吸烟的肺腺癌患者，应积极进行RET基因检测。

三、RET突变肺癌的治疗进展

多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

目前，已有多种多靶点TKI被证实对RET突变肺癌具有较好的疗效，如卡博替尼、凡德他尼和仑伐替尼等。这些药物通过抑制RET蛋白的激酶活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。然而，由于这些药物同时抑制多个靶点，可能导致较多的不良反应，如高血压、蛋白尿等。

选择性RET抑制剂

近年来，针对RET突变的高选择性抑制剂的研发取得了重要进展，如selpercatinib和pralsetinib等。这些药物具有较高的选择性和疗效，同时不良反应相对较轻。其中，selpercatinib已被FDA批准用于治疗RET融合阳性的晚期NSCLC患者，标志着RET突变肺癌的精准治疗进入了新阶段。

免疫治疗

对于RET突变肺癌患者，免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1单抗的疗效尚存在争议。部分研究表明，RET突变可能与肿瘤免疫微环境有关，但目前尚缺乏大型随机对照研究证实免疫治疗在RET突变肺癌中的应用价值。

联合治疗

对于RET突变肺癌患者，联合治疗可能是提高疗效的重要策略。目前，已有研究探索了TKI与化疗、免疫治疗等的联合应用，初步结果显示出一定的疗效和安全性。未来，需要进一步开展大规模临床研究，以确定最佳的联合治疗方案。

四、总结与展望

RET突变肺癌作为一种罕见的肺癌亚型，近年来在分子机制、临床特征和治疗策略等方面取得了重要进展。随着更多高选择性RET抑制剂的研发和上市，RET突变肺癌的精准治疗有望取得更好的疗效和安全性。同时，免疫治疗、联合治疗等新型治疗策略的探索，将进一步丰富RET突变肺癌的治疗选择。未来，需要加强多中心、大样本的临床研究，以指导RET突变肺癌的个体化治疗和全程管理。

柳韵

中国医学科学院肿瘤医院