RET融合阳性肺癌的治疗进展

随着分子生物学技术的发展，肺癌的治疗已从传统的手术、放疗和化疗进入精准治疗时代。其中，RET融合阳性肺癌因其独特的分子机制而引起广泛关注。本文将综述RET融合阳性肺癌的分子机制、诊断方法及治疗进展，为临床治疗提供参考。

1. RET融合阳性肺癌的分子机制

RET（Rearranged during Transfection）基因是一种受体酪氨酸激酶，属于神经营养因子受体家族。正常情况下，RET基因不表达或表达水平很低。但在某些肺癌中，RET基因与其它基因发生融合，导致RET蛋白异常激活，从而促进肿瘤细胞增殖和侵袭。研究发现，约1-2%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在RET基因融合。

2. RET融合阳性肺癌的诊断方法

目前诊断RET融合阳性肺癌的主要方法有：

免疫组化（IHC）：检测RET蛋白的表达水平，但特异性较低，可能出现假阳性。

荧光原位杂交（FISH）：检测RET基因的融合状态，准确性较高，但操作复杂，成本较高。

逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）：检测特异性的RET融合基因转录本，灵敏度和特异性较高。

基因测序：包括全基因组测序和靶向测序，可全面检测RET基因融合及其它驱动基因突变，为个体化治疗提供依据。

3. RET融合阳性肺癌的治疗进展

3.1 多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

多靶点TKI是RET融合阳性肺癌的主要治疗药物，代表药物有卡博替尼、凡德他尼等。这些药物可抑制RET及其他酪氨酸激酶的活性，从而抑制肿瘤细胞增殖。但多靶点TKI的疗效个体差异较大，且易产生耐药性。

3.2 选择性RET抑制剂

近年来，针对RET融合阳性肺癌的选择性RET抑制剂研发取得突破性进展。代表药物有塞尔帕替尼（Selpercatinib）和普拉替尼（Pralsetinib）。这些药物具有高选择性，可有效抑制RET融合蛋白的活性，且不良反应较轻，疗效持久。多项临床研究表明，塞尔帕替尼和普拉替尼治疗RET融合阳性NSCLC的客观缓解率（ORR）可达60-80%，中位无进展生存（PFS）可达1年以上。

3.3 免疫治疗

免疫治疗在RET融合阳性肺癌中的应用尚处于探索阶段。有研究表明，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）联合RET抑制剂可能提高疗效，但需进一步临床研究验证。

3.4 个体化治疗

对于RET融合阳性肺癌患者，建议进行基因测序，明确RET融合伴侣基因类型。不同融合伴侣基因可能影响RET抑制剂的疗效，个体化治疗有助于提高疗效和减少不良反应。

4. 结语

RET融合阳性肺癌是一种分子机制独特的肺癌亚型，选择性RET抑制剂的研发为这类患者提供了新的治疗选择。未来，个体化治疗和联合治疗有望进一步提高疗效，改善患者预后。临床医生应重视RET融合阳性肺癌的筛查和诊断，合理制定治疗方案，以实现精准治疗。

方成

常州市第一人民医院