胆管癌的系统治疗启发

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽不高，但预后较差，确诊后五年生存率不超过10%。胆管癌的治疗手段相对有限，手术切除是唯一可能治愈的方法，但大部分患者在确诊时已失去手术机会。近年来，随着对胆管癌分子生物学机制的深入研究，针对特定分子靶点的靶向治疗逐渐成为胆管癌治疗的新方向，特别是FGFR（成纤维细胞生长因子受体）的突变在胆管癌的发生发展中扮演着重要角色。

FGFR突变与胆管癌

FGFR家族是一组跨膜酪氨酸激酶受体，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个成员。它们通过与成纤维细胞生长因子（FGFs）结合激活下游信号通路，参与细胞增殖、分化、迁移和血管生成等生物学过程。在胆管癌中，FGFR的基因突变、扩增或过表达均可导致其信号通路异常激活，促进肿瘤细胞的增殖和逃避免疫监视，从而参与胆管癌的发生和发展。

FGFR靶向治疗的策略

小分子酪氨酸激酶抑制剂

：这类药物通过竞争性结合FGFR的ATP结合位点，阻断FGFR的磷酸化和下游信号的激活，从而抑制肿瘤细胞的生长。例如，infigratinib是一种选择性FGFR1-3抑制剂，已在临床试验中显示出对FGFR2融合或重排的胆管癌患者的疗效。

单克隆抗体

：这类药物通过特异性结合FGFR的配体结合位点，阻断FGFs与FGFR的结合，从而抑制FGFR信号通路的激活。例如，bemarituzumab是一种针对FGFR2b的单克隆抗体，已在胆管癌的治疗中显示出初步的疗效。

抗体药物偶联物

：这类药物由单克隆抗体与细胞毒性药物通过化学链接物连接而成，能够特异性地将细胞毒性药物输送至肿瘤细胞，提高治疗效果的同时减少对正常细胞的损害。例如，futibatinib是一种FGFR1-3的抑制剂，与伊立替康（一种化疗药物）偶联，正在临床试验中评估其对胆管癌的疗效。

FGFR靶向治疗的挑战与展望

尽管FGFR靶向治疗在胆管癌的治疗中展现出潜力，但仍面临一些挑战。首先，FGFR突变在胆管癌患者中的发生率较低，限制了靶向治疗的适用人群。其次，FGFR抑制剂可能引起一些不良反应，如高血压、蛋白尿、肝毒性等，需要在治疗中密切监测和管理。此外，肿瘤可能通过获得新的突变或激活其他信号通路来逃避FGFR抑制剂的作用，导致治疗耐药。

未来的研究需要进一步探索FGFR在胆管癌中的作用机制，开发更有效的FGFR靶向治疗药物，并寻找预测FGFR靶向治疗反应的生物标志物。同时，结合免疫治疗、化疗等其他治疗手段，开展多模式综合治疗，有望为胆管癌患者提供更有效的治疗选择。

总之，FGFR靶向治疗为胆管癌的治疗提供了新的思路和策略。随着研究的深入和新药的开发，我们有理由相信，FGFR靶向治疗将为胆管癌患者带来更光明的治疗前景。

李琦

上海市第一人民医院北部