胆管癌 FGFR 靶向治疗：精准医疗的新前沿

胆管癌是一种罕见但致命的消化系统肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内呈上升趋势。传统的治疗方法如手术切除、放疗和化疗对于胆管癌患者效果有限，尤其是对于晚期患者，预后较差。然而，随着分子生物学和精准医疗的发展，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）在胆管癌中的异常激活被发现，为胆管癌的治疗提供了新的方向。本文将详细探讨胆管癌中FGFR突变的特点、FGFR靶向治疗的机制及其在胆管癌治疗中的应用前景。

一、FGFR突变在胆管癌中的特点

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，参与细胞增殖、分化、迁移和血管生成等生理过程。FGFR基因突变、基因扩增或基因融合等异常激活在多种肿瘤中被发现，包括胆管癌。胆管癌中FGFR突变的发生率约为10%-20%，主要表现为FGFR2基因融合或FGFR3基因突变。FGFR突变导致下游信号通路持续激活，促进胆管癌细胞的增殖和存活。

二、FGFR靶向治疗的机制

FGFR靶向治疗主要通过抑制FGFR酪氨酸激酶活性，阻断其下游信号通路，从而抑制胆管癌细胞的增殖和存活。目前，FGFR靶向治疗主要包括小分子抑制剂和单克隆抗体两大类。小分子抑制剂通过竞争性结合FGFR的ATP结合位点，抑制其酪氨酸激酶活性；单克隆抗体则通过特异性结合FGFR，阻断其与配体的结合，抑制信号传导。这些FGFR靶向药物在体外和动物模型中显示出良好的抗胆管癌效果。

三、FGFR靶向治疗在胆管癌治疗中的应用前景

近年来，多项临床研究证实FGFR靶向治疗在胆管癌中的疗效和安全性。在一项多中心、开放标签的Ⅱ期临床研究中，FGFR抑制剂Pemigatinib单药治疗FGFR2基因融合阳性的胆管癌患者，客观缓解率达到35.5%，疾病控制率达到82%，中位无进展生存期为9.1个月，显示出良好的疗效和可控的不良反应。此外，多项FGFR靶向治疗联合化疗、免疫治疗等方案的临床研究也在积极开展中，有望进一步提高胆管癌患者的治疗效果和生存获益。

四、FGFR靶向治疗在胆管癌手术治疗中的应用

对于可手术切除的胆管癌患者，FGFR靶向治疗可作为新辅助治疗或辅助治疗，提高手术切除率和降低术后复发风险。新辅助FGFR靶向治疗通过抑制肿瘤生长和缩小瘤体，提高手术切除的可能性；术后辅助FGFR靶向治疗则通过消除残留肿瘤细胞和微转移灶，降低术后复发和转移风险。已有研究证实，FGFR靶向治疗联合手术在胆管癌患者中具有良好的疗效和安全性，有望成为胆管癌综合治疗的新策略。

总之，FGFR靶向治疗为胆管癌患者提供了新的治疗选择。随着更多FGFR靶向药物的上市和临床研究的开展，有望进一步提高胆管癌患者的治疗效果和生存获益。同时，FGFR靶向治疗联合手术等综合治疗策略，有望为胆管癌患者带来更大的生存希望。未来，需要进一步探索FGFR靶向治疗的最佳应用时机、剂量和联合方案，为胆管癌患者提供更加精准、个体化的治疗。

李斌

中南大学湘雅医院