KRAS基因突变丨“不可成药”靶点成为过去

在肿瘤学领域，KRAS基因突变一直被认为是一种“不可成药”的靶点，因为它在多种肿瘤中普遍存在且难以被药物直接抑制。然而，随着科学研究的不断深入，这一观点正在逐渐改变。本文将探讨KRAS基因突变的生物学基础，以及新近的研究进展如何让这一“不可成药”的靶点逐渐成为过去。

KRAS基因突变的生物学基础

KRAS基因编码的是一种GTPase蛋白，属于Ras家族成员之一。Ras蛋白在细胞内信号传导中起着至关重要的作用，它们通过GTP/GDP的循环来调节细胞的生长、分化和存活。正常情况下，Ras蛋白在非活性的GDP结合状态和活性的GTP结合状态之间切换，以响应细胞外信号。然而，KRAS基因突变会导致Ras蛋白持续处于活性状态，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。

在大多数情况下，KRAS基因突变发生在第12、13和61位氨基酸上，这些位点的突变会导致Ras蛋白GTPase活性丧失，使其持续激活。由于KRAS蛋白的这种持续激活状态，使得传统的小分子抑制剂难以直接抑制KRAS的活性，因为它们通常需要结合到GTPase活性位点上，而突变的KRAS蛋白并不依赖于这种活性位点来维持其活性。

研究进展：KRAS“不可成药”靶点的突破

尽管KRAS基因突变被认为是“不可成药”的，但科学家们并未放弃。近年来，通过结构生物学、药物化学和计算生物学的交叉合作，研究人员发现了KRAS突变蛋白的潜在抑制策略。

共价抑制剂的开发

：通过共价结合的方式，新型抑制剂可以直接与KRAS突变蛋白的特定氨基酸残基结合，从而阻断其功能。这种策略的一个成功案例是Sotorasib，它能够特异性地结合到KRAS G12C突变蛋白上，并且已经在临床试验中显示出对非小细胞肺癌患者的疗效。

变构调节

：另一种策略是通过变构调节来影响KRAS蛋白的活性。变构调节是指通过改变蛋白质的构象来调节其功能，而不直接作用于其活性位点。这种方法可以为KRAS突变蛋白提供新的治疗途径。

联合治疗

：由于KRAS突变肿瘤可能存在多个信号通路的激活，单一药物可能难以达到理想的治疗效果。因此，联合治疗成为了另一种研究热点。通过联合使用针对KRAS下游信号通路的抑制剂，可以更有效地抑制肿瘤细胞的生长。

结论

KRAS基因突变一度被认为是“不可成药”的靶点，但随着科学研究的深入，这一观点正在被改变。通过共价抑制剂、变构调节和联合治疗等策略，KRAS突变蛋白的抑制已成为可能。这些研究进展不仅为KRAS突变相关肿瘤的治疗提供了新的希望，也为其他“不可成药”靶点的研究提供了新的思路。随着更多新型药物的研发和临床试验的进行，我们有理由相信，KRAS基因突变将不再是一个无法克服的难题。

林双

浙江大学医学院附属第一医院余杭院区