PH+急性B淋巴细胞白血病的治疗

急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）是一类侵袭性白血病，其细胞起源于B淋巴细胞的前体。在所有白血病类型中，B-ALL约占20%，尽管在儿童中较为常见，但成年人的发病率也不容忽视。值得注意的是，当B-ALL患者表现出费城染色体阳性（Ph+）时，其治疗策略与一般B-ALL有所不同。费城染色体阳性指的是患者细胞内含有BCR-ABL1融合基因，这种基因突变是导致白血病发生和发展的关键因素。

费城染色体阳性的生物学基础

费城染色体阳性是由于染色体易位引起的，具体为9号和22号染色体之间的易位，导致BCR和ABL1基因融合，形成BCR-ABL1融合基因。这种融合基因编码的蛋白具有持续的酪氨酸激酶活性，从而促进细胞的增殖和存活，抑制细胞凋亡。因此，BCR-ABL1融合基因的持续激活是Ph+ B-ALL的主要驱动因素。

治疗策略

1. 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）

酪氨酸激酶抑制剂是治疗Ph+ B-ALL的基石。这类药物通过抑制BCR-ABL1融合蛋白的酪氨酸激酶活性，从而阻断其下游信号传导，抑制白血病细胞的增殖和存活。第一代TKIs如伊马替尼（Imatinib）是Ph+ B-ALL治疗的首选药物，但随着疾病进展，部分患者可能出现耐药。

2. 第二代和第三代TKIs

为了克服伊马替尼的耐药问题，第二代TKIs如达沙替尼（Dasatinib）和尼洛替尼（Nilotinib）应运而生。这些药物对BCR-ABL1融合蛋白的抑制作用更强，且对某些耐药突变也有效。随着研究的深入，第三代TKIs如帕纳替尼（Ponatinib）和博舒替尼（Bosutinib）也陆续上市，为Ph+ B-ALL的治疗提供了更多选择。

3. 化疗

虽然TKIs在Ph+ B-ALL的治疗中发挥着重要作用，但化疗仍然是不可或缺的治疗手段。化疗可以迅速降低白血病细胞负荷，为TKIs的治疗创造有利条件。常用的化疗药物包括环磷酰胺、阿糖胞苷、柔红霉素等。

4. 造血干细胞移植（HSCT）

对于部分高风险Ph+ B-ALL患者，造血干细胞移植是潜在的治愈手段。通过移植健康的造血干细胞，可以重建患者的造血系统，从而消除白血病细胞。然而，HSCT也存在一定的风险和并发症，如移植物抗宿主病（GVHD）等。

5. 免疫治疗

近年来，免疫治疗在Ph+ B-ALL的治疗中也展现出巨大潜力。例如，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法通过改造患者的T细胞，使其能够特异性识别和杀伤白血病细胞。此外，一些靶向CD19、CD22等白血病细胞表面抗原的单克隆抗体也在临床试验中显示出良好的疗效。

治疗展望

随着对Ph+ B-ALL发病机制的深入认识，以及新型治疗手段的不断涌现，Ph+ B-ALL患者的预后得到了显著改善。然而，耐药和复发仍然是亟待解决的问题。未来，我们需要进一步探索BCR-ABL1融合蛋白以外的其他治疗靶点，开发更有效的药物组合，以及优化个体化治疗方案，以期为Ph+ B-ALL患者带来更长的生存时间和更高的生活质量。

张勇

首都医科大学附属北京潞河医院