肺癌肿瘤标志物是什么

肺癌作为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其早期诊断和治疗对于提高患者生存率至关重要。在众多肺癌生物标志物中，RET基因突变是一个重要的分子靶点。本文旨在详细探讨RET基因突变的科学原理及其在肺癌诊断和治疗中的作用。

1. RET基因突变的生物学基础

RET基因位于人类染色体10q11.2，编码一种跨膜酪氨酸激酶受体，广泛表达于神经系统和神经内分泌细胞。正常情况下，RET受体通过与神经胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)家族的配体结合而被激活，进而调控细胞增殖、分化和存活。然而，当RET基因发生突变时，其编码的蛋白失去正常调控，导致细胞无序增殖和肿瘤形成。

2. RET基因突变的类型

RET基因突变主要包括两种类型：点突变和基因融合。点突变主要发生在RET基因的外显子11、12、13和14，其中外显子13和14的突变最为常见。这些突变导致RET蛋白的酪氨酸激酶结构域发生改变，使其持续处于激活状态。基因融合则是由于染色体重排导致，使RET基因与其他基因结合形成新的融合蛋白，这些融合蛋白同样具有持续激活的酪氨酸激酶活性。

3. RET基因突变与肺癌

RET基因突变主要与非小细胞肺癌（NSCLC）相关，约占NSCLC的1%-2%。研究发现，携带RET基因突变的肺癌患者往往具有以下特点：年轻、从不吸烟或轻度吸烟、肿瘤组织学类型为腺癌。此外，与野生型肺癌相比，RET突变肺癌具有更高的肿瘤突变负荷和PD-L1表达水平，提示其可能对免疫治疗更敏感。

4. RET基因突变的检测

目前，检测RET基因突变的主要方法包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组织化学（IHC）和分子检测（如PCR、测序等）。FISH和IHC主要用于检测RET基因融合，而分子检测则可以检测包括点突变和基因融合在内的多种突变类型。多平台、多方法的综合检测有助于提高RET基因突变的检出率和准确性。

5. RET基因突变的靶向治疗

针对RET基因突变的靶向治疗主要包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。近年来，多个RET-TKIs如selpercatinib、pralsetinib等在临床试验中显示出良好的疗效和安全性，客观缓解率可达70%以上。这些药物通过特异性抑制RET蛋白的酪氨酸激酶活性，阻断其下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。

6. 结语

综上所述，RET基因突变是非小细胞肺癌的一种重要分子标志物，其检测对于指导个体化治疗具有重要意义。随着靶向药物的不断研发和应用，携带RET基因突变的肺癌患者有望获得更好的治疗效果和生存获益。未来，我们需要进一步探索RET基因突变的分子机制，优化检测方法，并开展更多针对RET突变肺癌的临床研究，以期为患者提供更精准、更有效的治疗策略。

张波

兰州大学第一医院