KRAS G12C基因肺癌患者的治疗

KRAS基因突变是肺癌中常见的驱动基因突变之一，尤其在非小细胞肺癌（NSCLC）中，其发生率约为25%。KRAS G12C突变作为KRAS基因突变中的一种特殊亚型，约占所有KRAS突变的13%左右。由于KRAS蛋白结构的特殊性，传统的小分子抑制剂难以直接抑制其活性，导致针对KRAS突变的肺癌患者长期以来缺乏有效的靶向治疗手段。近年来，随着新药研发的不断进展，针对KRAS G12C突变的新型药物已经取得重要突破，为这部分患者带来了新的治疗希望。本文将重点介绍KRAS G12C基因突变肺癌患者药物治疗的最新进展。

KRAS G12C突变的特点及治疗难点 KRAS基因编码的KRAS蛋白是细胞内重要的信号转导分子，参与调控细胞增殖、分化和凋亡等生物学过程。KRAS G12C突变导致KRAS蛋白持续处于激活状态，促进肿瘤细胞的增殖和存活，是肺癌发生发展的重要驱动因素。KRAS蛋白结构中心存在一个GTP结合位点，正常情况下，KRAS蛋白在GTP结合状态和GDP结合状态之间转换，调节其活性。然而，KRAS G12C突变导致GTP结合位点发生改变，使得KRAS蛋白难以与GTP水解酶结合，持续激活KRAS信号通路，给药物治疗带来很大挑战。

KRAS G12C突变肺癌的药物治疗策略 针对KRAS G12C突变肺癌的治疗策略主要分为两大类：一类是直接针对KRAS G12C突变位点的药物，通过共价结合的方式抑制KRAS蛋白活性；另一类是针对KRAS下游信号通路的药物，通过阻断KRAS下游信号通路，间接抑制肿瘤细胞的增殖和存活。

2.1 针对KRAS G12C突变位点的药物 近年来，针对KRAS G12C突变位点的药物研究取得了重要进展。代表性的药物包括sotorasib（AMG 510）和adagrasib（MRTX849）。这些药物通过共价结合的方式，与KRAS G12C突变位点的半胱氨酸残基形成共价键，将KRAS蛋白锁定在GDP结合状态，从而抑制KRAS蛋白活性。多项临床研究已经证实，sotorasib和adagrasib对于KRAS G12C突变肺癌患者具有良好的疗效和安全性，客观缓解率（ORR）可达30%-40%，疾病控制率（DCR）可达80%以上。

2.2 针对KRAS下游信号通路的药物 针对KRAS下游信号通路的药物主要包括MEK抑制剂和ERK抑制剂。MEK和ERK是KRAS下游重要的信号分子，参与调控细胞增殖和存活。MEK抑制剂通过抑制MEK蛋白活性，阻断KRAS下游信号通路；ERK抑制剂则直接抑制ERK蛋白活性，阻断KRAS信号通路的传导。多项研究已经证实，MEK抑制剂和ERK抑制剂单药治疗KRAS G12C突变肺癌的疗效有限，客观缓解率多在10%以下。然而，将MEK抑制剂或ERK抑制剂与其他药物联合使用，如与免疫检查点抑制剂联合，可能提高KRAS G12C突变肺癌的治疗效果。

总结与展望 近年来，针对KRAS G12C突变肺癌患者的药物治疗取得了重要进展，尤其是针对KRAS G12C突变位点的新型药物sotorasib和adagrasib的问世，为这部分患者带来了新的治疗选择。然而，目前这些药物的疗效仍不尽如人意，客观缓解率多在30%-40%，且大部分患者最终会面临耐药问题。未来，针对KRAS G12C突变肺癌的治疗仍需要进一步探索新的治疗策略和药物，如开发新型KRAS抑制剂、探索联合治疗方案等，以期进一步提高这部分患者的治疗效果和生存预后。随着新药研发的不断进展和临床研究的深入开展，相信未来KRAS G12C突变肺癌患者的治疗前景将更加光明。

张紫源

深圳市宝安区中心医院