北京大众健康科普促进会
结直肠癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下。近年来，随着分子生物学和基因组学研究的深入，人们对于结直肠癌的认识逐渐由宏观的形态学和临床特征转向微观的分子层面。KRAS基因作为结直肠癌中最常见的突变基因之一，其突变状态对肿瘤的发病机制、预后评估以及治疗策略的选择具有重要意义。本文将围绕KRAS基因突变在结直肠癌中的作用机制、检测方法以及针对KRAS突变的靶向治疗策略进行详细阐述，以期为结直肠癌的个体化治疗提供新的思路。
KRAS基因突变在结直肠癌中的作用机制
KRAS基因位于人类12号染色体上，编码一种G蛋白，参与细胞内信号传导过程。正常情况下，KRAS蛋白在细胞膜上的受体酪氨酸激酶激活后，通过GTP/GDP交换因子的催化，与GTP结合形成激活状态，进而激活下游的信号通路，促进细胞增殖和生存。当KRAS基因发生突变时，KRAS蛋白失去与GTP的正常结合和释放，持续处于激活状态，导致细胞内下游信号通路的异常激活，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。
在结直肠癌中，KRAS基因突变主要发生在第2、3、4外显子上，其中第12、13密码子的突变最为常见。KRAS突变型结直肠癌患者的预后较差，肿瘤分期较早时即可发生远处转移，且对传统化疗药物的敏感性降低。因此，明确KRAS基因突变状态对于结直肠癌患者的预后评估和治疗选择具有重要意义。
KRAS基因突变的检测方法
KRAS基因突变检测是结直肠癌个体化治疗的重要前提。目前常用的检测方法包括PCR-Sanger测序、实时定量PCR、荧光原位杂交等。其中，PCR-Sanger测序为金标准，具有较高的灵敏度和特异性，但操作复杂、耗时较长；实时定量PCR操作简便、快速，但灵敏度和特异性相对较低；荧光原位杂交主要用于检测KRAS基因的扩增情况，与KRAS突变状态无直接关联。
随着分子诊断技术的发展，数字PCR、二代测序等新兴技术逐渐应用于KRAS基因突变的检测。数字PCR具有极高的灵敏度和精确度，可实现单分子水平的检测；二代测序可同时检测多个基因的突变情况，但成本较高、数据分析复杂。综合考虑检测的灵敏度、特异性、操作简便性和成本等因素，选择合适的检测方法对于KRAS基因突变的准确诊断至关重要。
针对KRAS突变的靶向治疗策略
近年来，针对KRAS突变的靶向治疗研究取得了重要进展。目前已上市的KRAS靶向药物包括Sotorasib和Adagrasib等，它们通过抑制KRAS蛋白的活性，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖和生存。多项临床研究证实，Sotorasib和Adagrasib对于KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者具有较好的疗效和耐受性，但对于KRAS其他突变亚型的结直肠癌患者，其疗效尚不明确。
此外，针对KRAS突变的联合治疗策略也显示出一定的疗效。研究发现，KRAS突变的结直肠癌患者对表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂的敏感性降低，但联合应用EGFR抑制剂和MEK抑制剂可部分逆转KRAS突变对EGFR抑制剂的耐药性。此外，免疫检查点抑制剂在KRAS突变的结直肠癌患者中也显示出一定的疗效，但仍需进一步的临床研究来验证。
总之，KRAS基因突变在结直肠癌的发生发展中发挥着重要作用，明确KRAS基因突变状态对于结直肠癌患者的预后评估和治疗选择具有重要意义。随着KRAS靶向药物的不断涌现和联合治疗策略的探索，针对KRAS突变的个体化治疗必将为结直肠癌患者带来新的希望。未来仍需在KRAS基因突变的检测方法、靶向治疗药物的研发以及联合治疗策略的优化等方面进行深入研究，以期进一步提高结直肠癌患者的治疗效果和生存质量。
杨林
深圳市人民医院
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