胆管癌 FGFR 靶向治疗：精准医疗的新前沿

胆管癌（Biliary Tract Cancer, BTC）是一种发生在胆管上皮细胞的恶性肿瘤，占所有消化系统肿瘤的3%左右。由于其早期症状不明显，多数患者确诊时已处于晚期，错过了手术治疗的最佳时机，导致预后较差。近年来，随着分子靶向治疗的进步，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）基因异常成为胆管癌治疗的重要靶点，为胆管癌患者提供了新的治疗选择。

FGFR基因异常与胆管癌的关系

FGFR基因家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个成员，它们是细胞膜上的酪氨酸激酶受体，参与调节细胞增殖、分化和存活等过程。FGFR基因异常主要表现为基因突变、融合和扩增，其中FGFR2基因融合和FGFR突变在胆管癌中较为常见。研究发现，约10%-20%的胆管癌患者存在FGFR2基因融合，而FGFR突变的发生率约为5%-7%。FGFR基因异常可以导致FGFR信号通路异常激活，促进肿瘤细胞增殖和存活，与胆管癌的发生和进展密切相关。

FGFR靶向治疗药物的研发进展

针对FGFR基因异常的胆管癌患者，FGFR靶向治疗药物的研发取得了显著进展。目前，已有多种FGFR靶向药物进入临床研究阶段，主要包括：

FGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：包括厄达替尼（Erdafitinib）、佩米替尼（Pemigatinib）和英尼莫替尼（Infigratinib）等。这些药物通过竞争性结合FGFR的ATP结合位点，抑制FGFR酪氨酸激酶活性，阻断FGFR信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。其中，厄达替尼和佩米替尼已在美国获批用于治疗FGFR2基因融合阳性的胆管癌患者。

FGFR单克隆抗体：如Bemarituzumab，其通过特异性结合FGFR2b，阻断FGFR2信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。Bemarituzumab联合化疗治疗FGFR2基因融合阳性胆管癌的临床研究正在进行中。

FGFR降解剂：如Debio 1347，通过促进FGFR蛋白降解，抑制FGFR信号通路。Debio 1347在胆管癌的临床研究中显示出较好的疗效和安全性。

FGFR靶向治疗的优势与挑战

与传统化疗相比，FGFR靶向治疗具有以下优势：

精准治疗：FGFR靶向治疗针对FGFR基因异常的胆管癌患者，具有更好的疗效和较小的毒副反应，实现精准治疗。

疗效显著：多项临床研究显示，FGFR靶向治疗在FGFR基因异常阳性胆管癌患者中显示出较好的疗效，客观缓解率（ORR）可达30%以上。

联合治疗：FGFR靶向治疗可以与化疗、免疫治疗等其他治疗手段联合应用，提高治疗效果。

然而，FGFR靶向治疗也面临一些挑战：

耐药性：部分患者在接受FGFR靶向治疗后，可能出现耐药现象，导致疗效下降。

基因检测：FGFR基因异常的检测技术尚未普及，部分患者未能及时接受FGFR靶向治疗。

个体化治疗：不同胆管癌患者的FGFR基因异常类型和丰度存在差异，需要根据患者的基因检测结果，制定个体化治疗方案。

总之，FGFR靶向治疗为胆管癌患者提供了新的治疗选择，有望改善胆管癌患者的预后。未来，随着FGFR靶向治疗药物的不断研发和基因检测技术的进步，FGFR靶向治疗有望在胆管癌治疗中发挥更大的作用。同时，针对FGFR靶向治疗的耐药机制、联合治疗方案等问题，仍需进一步的研究和探索。

朱红波

南华大学附属第一医院