肝内胆管癌（ICC）：FGFR2靶向治疗的科学曙光

肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma, ICC）是一种起源于肝脏胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，预后较差。ICC因其生物学行为复杂、治疗手段有限，已成为全球范围内肿瘤治疗的难点。近年来，随着分子靶向治疗的快速发展，FGFR2（成纤维细胞生长因子受体2）基因突变在ICC中的发现为患者带来了新的治疗希望。本文旨在探讨FGFR2靶向治疗在ICC中的科学基础和临床应用，为合理用药提供参考。

FGFR2基因突变在ICC中的作用机制

FGFR2是成纤维细胞生长因子受体家族中的一员，其在细胞增殖、分化和迁移等过程中发挥重要作用。FGFR2基因突变可导致FGFR2蛋白异常激活，进而激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。研究发现，FGFR2基因突变在ICC中的发生率高达10%~20%，是ICC重要的驱动基因之一。

FGFR2基因突变主要包括基因融合和点突变两种类型。基因融合是指FGFR2与其他基因序列发生重组，产生新的融合蛋白，导致FGFR2蛋白持续激活。点突变则是指FGFR2基因编码区发生单个核苷酸的变异，导致FGFR2蛋白结构和功能的改变。这些突变均可导致FGFR2信号通路的异常激活，促进ICC的发生和发展。

FGFR2靶向治疗的机制

FGFR2靶向治疗主要通过以下两种机制发挥作用：

抑制FGFR2蛋白活性：靶向治疗药物可与FGFR2蛋白结合，阻断其与配体的结合，抑制FGFR2蛋白的磷酸化和激活，从而阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。

抑制肿瘤血管生成：FGFR2信号通路在肿瘤血管生成中发挥重要作用。靶向治疗药物可抑制FGFR2信号通路，从而抑制肿瘤血管生成，阻断肿瘤的营养供应，抑制肿瘤的生长和转移。

FGFR2靶向治疗的临床应用

近年来，多项临床研究证实了FGFR2靶向治疗在ICC中的疗效和安全性。以Pemigatinib为例，其是一种口服的FGFR1-3小分子抑制剂，在ICC中的客观缓解率可达30%~40%，中位无进展生存期可达6~9个月，且不良反应可控。2021年，Pemigatinib成为首个获得FDA批准用于FGFR2基因突变阳性ICC患者的靶向治疗药物。

此外，其他FGFR2靶向治疗药物如Infigratinib、BGJ398等也在ICC中显示出较好的疗效和安全性。这些药物为FGFR2基因突变阳性ICC患者提供了新的治疗选择。

FGFR2靶向治疗的合理用药

FGFR2靶向治疗在ICC中的应用需严格遵循以下原则：

精准检测：在治疗前，应通过二代测序等方法检测患者的FGFR2基因突变状态，筛选出适合接受靶向治疗的患者。

个体化治疗：根据患者的基因突变类型、肿瘤负荷、基础疾病等因素，制定个体化的治疗方案。

疗效和安全性监测：在治疗过程中，应定期评估患者的疗效和不良反应，及时调整治疗方案。

多学科综合治疗：FGFR2靶向治疗可作为ICC综合治疗的一部分，与其他治疗手段如手术、放疗、化疗等联合应用，以提高治疗效果。

总之，FGFR2靶向治疗为FGFR2基因突变阳性ICC患者带来了新的治疗希望。合理应用FGFR2靶向治疗，有望改善ICC患者的预后。未来，随着更多靶向治疗药物的研发和临床应用，ICC的治疗将更加精准和个体化。

张明清

苏州大学附属第二医院三香路院区