慢性粒细胞白血病的根本发病机制

慢性粒细胞白血病（CML）是一种发生在骨髓造血干细胞的克隆性恶性肿瘤，以持续性白细胞增多为特征，并伴有不同程度的贫血、血小板增多或减少。本文将深入探讨CML的发病机制以及合理用药的原则，以帮助患者和医疗工作者更好地理解和管理这一疾病。

一、慢性粒细胞白血病的发病机制

分子生物学基础

CML的发病机制与染色体异常有关，特别是费城染色体（Ph染色体）的存在。费城染色体是由于9号和22号染色体之间的易位（t(9;22)）导致的，这种易位使得BCR基因与ABL1基因融合，形成BCR-ABL1融合基因。该融合基因编码的蛋白具有持续的酪氨酸激酶活性，导致细胞信号传导异常，促进了白血病细胞的增殖和存活。

细胞信号传导异常

BCR-ABL1融合蛋白的持续活性导致多个信号传导通路的异常激活，包括Ras/Raf/MEK/ERK、JAK/STAT、PI3K/AKT等。这些信号传导通路的异常激活进一步促进了细胞周期的推进和抑制了凋亡，导致白血病细胞的持续增殖。

微环境影响

CML细胞的生长和存活不仅受到细胞内信号的影响，还受到骨髓微环境的影响。骨髓基质细胞、炎症因子和细胞外基质等都可能参与CML细胞的保护和促进作用。

二、合理用药原则

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用

TKI是针对BCR-ABL1融合蛋白的靶向治疗药物，能够抑制其酪氨酸激酶活性，从而阻断异常信号传导，抑制白血病细胞的增殖。第一代TKI如伊马替尼（Imatinib）是CML治疗的一线药物，对大多数患者有效。然而，部分患者可能出现耐药，此时可考虑使用第二代或第三代TKI，如达沙替尼（Dasatinib）或博舒替尼（Bosutinib）。

耐药管理

耐药是CML治疗中的一个重要问题。耐药可分为原发性耐药和获得性耐药，原发性耐药与治疗开始时BCR-ABL1融合基因的高表达有关，而获得性耐药则与BCR-ABL1融合基因突变有关。对于耐药患者，需要通过基因测序等方法确定耐药机制，并据此调整治疗方案。

个体化治疗

CML的治疗需要根据患者的具体情况进行个体化调整。除了考虑患者的年龄、合并症、药物耐受性等因素外，还需要定期监测BCR-ABL1融合基因的水平，以评估疗效和调整治疗方案。

长期管理

CML是一种慢性病，需要长期治疗和管理。患者需要定期进行血液学检查、分子学监测和影像学检查，以监测疾病进展和治疗效果。此外，还需要关注患者的生活质量和心理健康，提供必要的支持和干预。

总结

慢性粒细胞白血病的治疗已经从传统的化疗转变为靶向治疗，TKI的应用显著提高了患者的生存率和生活质量。然而，合理用药仍然面临耐药和个体化治疗的挑战。通过深入理解CML的发病机制和合理用药原则，我们可以为患者提供更有效的治疗和管理方案。

舒峤

赣州市人民医院北院