晚期肝内胆管癌治疗：综合策略与进展

胆管癌是一种罕见但严重的恶性肿瘤，约占所有肝癌的10-20%。肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma, ICC）是胆管癌的一种亚型，起源于肝内胆管。由于其高度侵袭性、诊断困难和预后差，肝内胆管癌患者的治疗一直是临床研究的热点。近年来，随着分子生物学技术的发展，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在肝内胆管癌中的研究取得了重要进展，为晚期肝内胆管癌的治疗提供了新的靶点和策略。

一、FGFR突变在肝内胆管癌中的作用机制

FGFR是细胞表面受体酪氨酸激酶家族成员之一，参与细胞增殖、分化和存活等生物学过程。在肝内胆管癌中，FGFR突变是常见的分子特征，约10-20%的患者存在FGFR基因的扩增、突变或融合。FGFR突变激活下游的RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和血管生成，是肝内胆管癌发生发展的重要驱动因素。

二、FGFR突变肝内胆管癌的临床特征

与野生型FGFR的肝内胆管癌相比，FGFR突变的患者往往具有以下临床特征： 1. 预后较差，中位生存时间较短； 2. 肿瘤分化程度较低，多为低分化或未分化； 3. 肿瘤体积较大，侵袭性强，容易侵犯周围组织和器官； 4. 淋巴结转移和远处转移的发生率较高。

因此，FGFR突变状态可作为肝内胆管癌预后评估的重要指标，有助于指导个体化治疗决策。

三、FGFR突变肝内胆管癌的治疗进展

靶向治疗 FGFR抑制剂是针对FGFR突变肝内胆管癌的精准治疗手段。目前已有多个FGFR抑制剂进入临床研究阶段，如Pemigatinib、Infigratinib、Ertyofitinib等。这些药物通过特异性阻断FGFR信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和存活，显示出良好的抗肿瘤活性和可控的毒副反应。在一些研究中，FGFR抑制剂单药治疗可使部分FGFR突变患者的肿瘤缩小，疾病控制率达50-70%，中位无进展生存时间可达6-8个月，为晚期肝内胆管癌患者提供了新的治疗选择。

免疫治疗 免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统来杀伤肿瘤细胞，在某些FGFR突变肝内胆管癌患者中显示出一定的疗效。研究发现，FGFR突变的肝内胆管癌具有较高的肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI），提示这些患者可能对免疫治疗敏感。目前，一些免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1单抗）已在胆管癌的临床研究中显示出一定的抗肿瘤活性，未来有望与FGFR抑制剂联合应用，进一步提高疗效。

联合治疗 为了克服FGFR抑制剂的耐药性，提高治疗效果，联合治疗策略被广泛探讨。一些研究尝试将FGFR抑制剂与其他靶向药物（如MEK抑制剂、mTOR抑制剂等）联合应用，通过阻断多个信号通路来抑制肿瘤生长。此外，靶向治疗与化疗、放疗等传统治疗手段的联合应用也在探索中，旨在发挥协同增效作用，提高肿瘤的控制率和生存获益。

四、总结与展望 FGFR突变是肝内胆管癌的重要分子特征，与肿瘤的侵袭性、预后密切相关。FGFR抑制剂的问世为FGFR突变肝内胆管癌的治疗提供了新的选择，有望改善患者的生存。未来，随着FGFR抑制剂的进一步研究和应用，以及免疫治疗、联合治疗策略的探索，相信晚期肝内胆管癌的治疗将取得更大的突破，为患者带来新的希望。同时，对于FGFR突变状态的检测和评估也将成为肝内胆管癌个体化治疗的重要环节。

杨金

河北医科大学第四医院