KRAS G12C 的原理

KRAS突变是一系列基因突变中的一种，其与多种癌症的发生发展密切相关。其中，KRAS G12C突变是一种特定的突变类型，它在非小细胞肺癌（NSCLC）中较为常见。本文旨在探讨KRAS G12C突变的原理，并讨论针对这一突变的合理用药策略。

KRAS G12C突变的原理

KRAS基因属于RAS超家族，是一种小分子GTPase酶，其在细胞内主要负责信号传导。正常状态下，KRAS蛋白在GTP结合和GDP结合状态之间循环，控制着细胞的生长和分化。KRAS G12C突变导致KRAS蛋白的结构发生改变，使得该蛋白持续处于激活状态，无法正常地进行GTP和GDP之间的循环，从而持续激活下游信号通路，促进细胞的增殖和存活，最终可能导致肿瘤的发生。

KRAS G12C突变的致癌机制主要包括以下几点： 1. **持续激活下游信号通路：**KRAS G12C突变蛋白的持续激活状态导致下游的RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等信号通路被持续激活，这些信号通路在细胞增殖、分化、存活和迁移中起着关键作用。 2. **抑制细胞凋亡：**KRAS G12C突变可抑制细胞凋亡，使得细胞逃避正常的生理性死亡，从而促进肿瘤细胞的持续增长。 3. **促进肿瘤微环境的改变：**KRAS G12C突变蛋白可能通过影响肿瘤微环境中的免疫细胞、血管生成和代谢等，进一步促进肿瘤的发展。

针对KRAS G12C突变的合理用药策略

针对KRAS G12C突变的治疗，主要面临两大挑战：一是KRAS蛋白缺乏明显的药物结合位点，二是KRAS G12C突变蛋白的持续激活状态使得传统的抑制剂难以发挥作用。然而，随着科学研究的进展，针对KRAS G12C突变的新型药物正在不断涌现。

**直接抑制剂：**针对KRAS G12C突变的直接抑制剂，如sotorasib（AMG 510）和adagrasib（MRTX849），这些药物通过与KRAS G12C突变蛋白结合，阻断其与GTP的结合，从而恢复其正常的GTP/GDP循环，抑制肿瘤细胞的增殖。

**联合用药：**由于单一药物可能存在耐药性问题，联合用药成为了增强疗效的重要策略。例如，将KRAS G12C抑制剂与MEK抑制剂、免疫检查点抑制剂等联合使用，可以在不同层面上阻断肿瘤细胞的信号传导，提高治疗效果。

**个体化治疗：**基于患者肿瘤的基因突变谱，进行个体化治疗，可以更精准地针对KRAS G12C突变进行治疗，减少不必要的药物副作用，提高治疗的安全性和有效性。

综上所述，KRAS G12C突变的原理涉及其持续激活状态对细胞信号通路的影响，而针对这一突变的合理用药策略包括直接抑制剂的使用、联合用药以及个体化治疗。随着医学研究的不断深入，未来将有望开发出更多的治疗手段，为患者提供更多的治疗选择。

柳韵

中国医学科学院肿瘤医院