CART治疗复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤的应用

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种常见的非霍奇金淋巴瘤，其发病率占所有非霍奇金淋巴瘤的30%-40%。DLBCL具有高度异质性，临床表现多样，预后差异较大。对于初治DLBCL患者，标准治疗方案为R-CHOP（利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）方案，5年总生存率可达60%-70%。然而，仍有30%-40%的患者对R-CHOP方案原发或继发耐药，最终转化为复发难治DLBCL。对于这部分患者，常规化疗疗效差，中位总生存时间不足1年，亟需新的治疗手段。

近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在复发难治DLBCL治疗中取得了显著进展。CAR-T细胞疗法是一种细胞免疫治疗手段，通过基因工程技术将患者自身的T细胞改造成能够特异性识别肿瘤细胞的CAR-T细胞，回输给患者，发挥抗肿瘤效应。目前，已有多种CAR-T细胞产品在复发难治DLBCL治疗中显示出较好的疗效，如axicabtagene ciloleucel（axi-cel）和tisagenlecleucel（tisa-cel）。

axi-cel是一种靶向CD19的CAR-T细胞产品，通过逆转录病毒转导的方式，将编码CD19 CAR的基因整合到患者T细胞的基因组中。在一项名为ZUMA-1的研究中，axi-cel用于治疗至少接受过2线治疗的复发难治DLBCL患者，客观缓解率达82%，完全缓解率达58%，中位总生存时间超过2年。基于该研究结果，axi-cel于2017年获FDA批准上市，成为首个获批用于复发难治DLBCL的CAR-T细胞产品。

tisa-cel同样是一种靶向CD19的CAR-T细胞产品，通过慢病毒转导的方式制备。在一项名为JULIET的研究中，tisa-cel用于治疗至少接受过2线治疗的复发难治DLBCL患者，客观缓解率达52%，完全缓解率达40%，中位总生存时间超过2.5年。基于该研究结果，tisa-cel于2020年获FDA批准上市，成为第二个获批用于复发难治DLBCL的CAR-T细胞产品。

除了axi-cel和tisa-cel，还有多种靶向CD19的CAR-T细胞产品正在开展临床研究，如lisocabtagene maraleucel（liso-cel）和brecabtagene autoleucel（bre-cel）。此外，针对CD22、BCMA等其他肿瘤相关抗原的CAR-T细胞疗法也在探索中，有望为复发难治DLBCL患者提供更多的治疗选择。

CAR-T细胞疗法在复发难治DLBCL治疗中取得了令人鼓舞的疗效，但同时也存在一定的局限性和挑战。首先，CAR-T细胞制备过程复杂、耗时较长，一般需要2-3周，可能错过部分患者的治疗时机。其次，CAR-T细胞治疗可能引起严重的免疫相关不良事件，如细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性，需要密切监测和管理。此外，CAR-T细胞治疗后可能出现肿瘤抗原逃逸的现象，导致疾病复发。因此，如何优化CAR-T细胞制备工艺、提高疗效和安全性、克服肿瘤抗原逃逸等问题，是未来CAR-T细胞疗法在复发难治DLBCL治疗中需要重点解决的问题。

总之，CAR-T细胞疗法为复发难治DLBCL患者带来了新的治疗希望，但仍面临诸多挑战。未来需要开展更多的临床研究，优化CAR-T细胞制备和治疗方案，提高疗效和安全性，为复发难治DLBCL患者提供更多的治疗选择。同时，也需要探索CAR-T细胞疗法与其他治疗手段的联合应用，如靶向治疗、免疫检查点抑制剂等，进一步提高复发难治DLBCL患者的治愈率和生存质量。

陈志达

浙江大学医学院附属第二医院