TMB与免疫治疗：癌症治疗的新曙光

随着分子生物学和免疫学领域的不断发展，我们对癌症治疗的认识正逐步深入。近年来，肿瘤突变负荷（TMB）作为预测免疫治疗效果的重要生物标志物，受到了广泛关注。特别是对于ROS1突变的肺癌患者，TMB与免疫治疗的关系更是研究的热点之一。本文将探讨TMB在ROS1突变肺癌治疗中的作用，以及免疫治疗为这一患者群体带来的新希望。

肺癌与ROS1突变

肺癌是全球范围内致死率最高的恶性肿瘤之一。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌总数的85%以上。ROS1是一种受体酪氨酸激酶，其基因突变导致ROS1蛋白异常活化，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。ROS1突变在非小细胞肺癌中的发生率约为1-2%，虽然比例不高，但由于肺癌患者基数庞大，因此ROS1突变的患者群体不容忽视。

ROS1突变的肺癌患者往往表现出独特的临床和病理特征。这些患者多为年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者。ROS1突变肺癌的影像学表现也与EGFR突变肺癌相似，多表现为肺内多发结节和胸膜转移。因此，在临床实践中，对于年轻、不吸烟的肺腺癌患者，应常规进行ROS1基因检测，以指导个体化治疗。

肿瘤突变负荷（TMB）

肿瘤突变负荷（TMB）是指肿瘤细胞中每百万碱基中突变的数量。TMB的高低与肿瘤细胞产生的新抗原数量密切相关，这些新抗原可以被免疫系统识别，从而激活免疫反应。研究发现，TMB较高的患者更有可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益。TMB的测定方法主要有全外显子测序、靶向测序和RNA测序等，不同平台的TMB值可能存在差异，需要统一的标准化流程。

TMB与免疫治疗的关系已得到多项研究证实。例如，CheckMate-227研究中，TMB高的患者接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的疗效显著优于化疗。此外，TMB也是预测免疫治疗反应的独立预后因素，与PD-L1表达水平无关。因此，TMB已成为免疫治疗领域的重要生物标志物。

ROS1突变肺癌与TMB

在ROS1突变肺癌中，TMB的高低与免疫治疗的效果存在一定的相关性。一些研究表明，TMB较高的ROS1突变肺癌患者对免疫治疗的反应更好，生存期也更长。这可能是因为高TMB水平意味着肿瘤细胞产生了更多的新抗原，从而更有可能激活免疫系统对肿瘤的攻击。然而，目前关于ROS1突变肺癌TMB与免疫治疗关系的研究仍相对有限，需要进一步的大规模临床研究来验证。

值得注意的是，TMB并非免疫治疗的唯一生物标志物。在ROS1突变肺癌中，PD-L1表达水平、肿瘤微环境、肿瘤免疫逃逸机制等因素也可能影响免疫治疗的疗效。因此，在临床实践中，应综合考虑多种生物标志物，以指导个体化免疫治疗。

免疫治疗在ROS1突变肺癌中的应用

免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂，通过解除肿瘤对免疫系统的抑制，使免疫细胞能够识别并攻击肿瘤细胞。对于ROS1突变肺癌患者，免疫治疗提供了一种新的治疗选择。一些临床试验已经显示出免疫治疗在这部分患者中的疗效，特别是在传统靶向治疗无效或耐药的情况下。

例如，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗等PD-1抑制剂已在ROS1突变肺癌中显示出一定的疗效。在一项纳武利尤单抗治疗ROS1突变肺癌的Ⅱ期研究中，客观缓解率达到57%，中位无进展生存期为15.9个月。此外，卡瑞利珠单抗、信迪利单抗等国产PD-1抑制剂也在ROS1突变肺癌中显示出良好的疗效和安全性。

除了PD-1/PD-L1抑制剂外，CTLA-4抑制剂、TIGIT抑制剂等新型免疫治疗药物也在ROS1突变肺癌中显示出治疗潜力。未来，免疫治疗联合靶向治疗、放疗、溶瘤病毒等新型治疗手段，有望进一步提高ROS1突变肺癌的疗效。

结论

综上所述，TMB作为预测免疫治疗效果的重要生物标志物，在ROS1突变肺癌的治疗中扮演着重要角色。免疫治疗为这一患者群体提供了新的治疗希望，特别是对于那些TMB较高、对传统治疗不敏感的患者。未来，随着对TMB与免疫治疗关系研究的深入，我们有望为ROS1突变肺癌患者提供更加精准、个体化的治疗策略。同时，我们也需要关注其他可能影响免疫治疗疗效的因素，如PD-L1表达水平、肿瘤微环境

温杰

中山大学附属第一(南沙)医院