肺癌免疫治疗的突破与挑战

免疫治疗作为近年来肿瘤治疗领域的重大突破之一，不仅在多种肿瘤类型中取得了显著疗效，也为RET突变肺癌患者带来了新的治疗希望。本文将详细探讨RET突变肺癌的免疫治疗现状、突破与挑战，以及药物治疗的最新进展。

RET基因突变与肺癌 RET基因是一种细胞表面受体酪氨酸激酶，其突变可导致细胞信号传导异常，促进肿瘤细胞的增殖和存活。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，RET基因融合突变的发生率为1%-2%，是NSCLC中较为罕见的驱动基因突变之一。RET突变肺癌患者往往预后较差，对传统化疗和靶向治疗的响应不佳，亟需新的治疗手段。

免疫治疗在RET突变肺癌中的应用 免疫治疗通过激活或增强机体的免疫反应，杀伤肿瘤细胞。在RET突变肺癌中，免疫治疗主要通过以下机制发挥作用： （1）阻断免疫抑制信号：通过抗体药物阻断PD-1/PD-L1等免疫检查点，解除肿瘤微环境中的免疫抑制，促进T细胞对肿瘤的杀伤。 （2）增强T细胞浸润：通过免疫调节剂等药物，增加肿瘤微环境中T细胞的浸润和活化，提高免疫治疗的疗效。 （3）促进肿瘤抗原释放：免疫佐剂等药物可促进肿瘤细胞死亡，释放肿瘤抗原，激活机体的特异性免疫反应。

RET突变肺癌免疫治疗的突破 近年来，多项临床研究证实免疫治疗在RET突变肺癌中具有良好的疗效和安全性。例如： （1）PD-1/PD-L1单抗：在部分RET突变肺癌患者中，PD-1/PD-L1单抗显示出较高的客观缓解率（ORR）和持久的疗效。 （2）双免疫联合治疗：PD-1单抗联合CTLA-4单抗等双免疫治疗，在RET突变肺癌中也显示出较好的疗效和耐受性。 （3）抗体药物偶联物（ADC）：以RET为靶点的ADC药物在RET突变肺癌中显示出较高的肿瘤缓解率和可控的毒副反应。

RET突变肺癌免疫治疗面临的挑战 尽管免疫治疗为RET突变肺癌患者带来了新的治疗选择，但仍面临以下挑战： （1）疗效预测：目前缺乏有效的生物标志物预测RET突变肺癌患者对免疫治疗的疗效和耐药性。 （2）联合治疗策略：如何优化免疫治疗与其他治疗手段的联合应用，提高疗效和降低毒副反应仍是研究的热点。 （3）罕见突变亚型：部分RET突变亚型较为罕见，缺乏针对该亚型的免疫治疗临床研究数据。

RET突变肺癌药物治疗的最新进展 针对RET基因突变的药物治疗主要为小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），近年来取得了多项进展： （1）一代TKI：如卡博替尼等，对部分RET突变肺癌患者有效，但易出现耐药和毒副反应。 （2）二代TKI：如塞尔帕替尼、普雷替尼等，对RET突变肺癌显示出较高的肿瘤缓解率和较好的耐受性，已被批准用于RET突变肺癌的一线治疗。 （3）三代TKI：针对一代和二代TKI耐药的RET突变肺癌患者，正在开展临床研究，有望为耐药患者提供新的治疗选择。

总之，免疫治疗和靶向药物治疗为RET突变肺癌患者带来了新的治疗希望。未来仍需开展更多临床研究，优化治疗策略，提高疗效和降低毒副反应，为RET突变肺癌患者带来更长的生存获益。

洪涛

海南医学院第一附属医院龙华院区