结直肠癌中的KRAS基因突变：开启个性化治疗的新篇章

结直肠癌是全球最常见的癌症之一，其发病率和死亡率均居高不下。随着分子生物学研究的深入，人们逐渐认识到KRAS基因突变在结直肠癌发生、发展中的关键作用。本文将详细阐述KRAS基因突变的生物学特性、临床意义以及针对KRAS突变的个体化治疗策略。

KRAS基因突变的生物学特性

KRAS基因属于RAS家族，是细胞信号传导中的重要分子。它主要通过GTP/GDP交换的方式，调控细胞的增殖、分化和凋亡等过程。正常情况下，KRAS蛋白处于失活状态，当细胞表面受体激活后，KRAS蛋白结合GTP变为激活状态，进而激活下游信号通路。KRAS蛋白在完成信号传导后，通过水解GTP变为GDP，回到失活状态。然而，KRAS基因突变会导致KRAS蛋白持续处于激活状态，从而促进细胞的恶性增殖。

KRAS基因突变主要发生在第12、13位密码子上，其中G12D、G12V、G12C、G12A和G13D等突变类型较为常见。这些突变通过不同的机制影响KRAS蛋白的活性和功能，进而影响结直肠癌的生物学特性。

KRAS基因突变的临床意义

KRAS基因突变与结直肠癌的预后密切相关。研究发现，KRAS突变型结直肠癌患者的总体生存率和无病生存率均低于野生型患者。此外，KRAS基因突变还与结直肠癌的淋巴结转移、远处转移等不良预后因素相关。因此，KRAS基因突变状态已成为结直肠癌患者预后评估的重要指标。

KRAS基因突变还对结直肠癌的治疗方案选择具有重要指导意义。目前，针对KRAS突变型结直肠癌的主要治疗策略包括化疗、靶向治疗和免疫治疗。然而，KRAS突变型结直肠癌对某些靶向药物（如EGFR单抗）不敏感，因此，准确检测KRAS基因突变对于制定个体化治疗方案至关重要。

针对KRAS突变的个体化治疗策略

近年来，针对KRAS突变型结直肠癌的个体化治疗取得了重要进展。主要包括以下几方面：

(1) 化疗：对于KRAS突变型结直肠癌，化疗仍是主要治疗手段。常用的化疗药物包括氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康等。然而，不同KRAS突变亚型对化疗药物的敏感性存在差异，因此，根据KRAS突变亚型选择合适的化疗方案具有重要意义。

(2) 靶向治疗：针对KRAS突变型结直肠癌的靶向治疗主要通过抑制KRAS蛋白的活性，阻断其下游信号通路。近年来，一些针对KRAS G12C突变的小分子抑制剂（如Sotorasib、Adagrasib等）已在临床试验中显示出较好的疗效和安全性。这些药物有望为KRAS突变型结直肠癌患者提供新的治疗选择。

(3) 免疫治疗：免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统，杀伤肿瘤细胞。研究发现，KRAS突变型结直肠癌患者对免疫治疗的疗效存在异质性，部分患者可能从免疫治疗中获益。进一步探索KRAS突变型结直肠癌的免疫治疗标志物，筛选优势人群，是未来研究的重要方向。

总之，KRAS基因突变在结直肠癌的发生、发展中发挥关键作用，准确检测KRAS基因突变对于结直肠癌患者的预后评估和个体化治疗具有重要意义。针对KRAS突变型结直肠癌的个体化治疗策略，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗，有望为患者带来更好的治疗效果和生活质量。随着分子生物学研究的不断深入，相信未来将有更多针对KRAS突变的个体化治疗手段问世，为结直肠癌患者带来新的希望。

申洪昌

山东省立医院