肺癌原癌基因KRAS发展历程

原癌基因KRAS在肺癌的发生和发展中扮演着重要角色。了解其发展历程对于预防、诊断和治疗肺癌至关重要。本文将详细介绍KRAS基因的历史、生物学特性及其在肺癌中的作用机制。

一、KRAS基因的发现

KRAS基因（Kirsten Rat Sarcoma）于1982年首次被科学家发现，是一种与肺癌相关的原癌基因。KRAS基因编码的蛋白质属于GTP结合蛋白家族，参与细胞信号传导和增殖调控。KRAS基因突变会导致蛋白质结构和功能的改变，从而促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。

二、KRAS基因的生物学特性

KRAS基因的结构：KRAS基因由4个外显子组成，编码的蛋白质含有188个氨基酸。其结构包括GTP结合域、效应子域和GTP酶活性域。

KRAS蛋白的功能：KRAS蛋白通过结合GTP和GDP来调节细胞信号传导。正常情况下，KRAS蛋白与GDP结合时处于失活状态；当受到上游信号刺激时，GDP被GTP替换，KRAS蛋白激活，进而激活下游信号通路，促进细胞增殖。

KRAS基因突变：KRAS基因突变主要发生在第12、13和61位密码子上，导致氨基酸的改变。突变后的KRAS蛋白持续处于激活状态，失去对GTP和GDP的调节能力，从而促进肿瘤细胞的增殖。

三、KRAS基因在肺癌中的作用机制

促进肿瘤细胞增殖：KRAS基因突变后，其编码的蛋白质持续激活，导致下游信号通路如RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等持续激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。

促进肿瘤细胞侵袭和转移：KRAS基因突变后，可激活下游的EMT（上皮-间质转化）信号通路，导致肿瘤细胞形态改变，增强侵袭和转移能力。

参与肿瘤微环境的调控：KRAS基因突变后，可促进肿瘤相关巨噬细胞和成纤维细胞的活化，形成免疫抑制的肿瘤微环境，抑制机体的抗肿瘤免疫反应。

四、KRAS基因突变在肺癌中的临床意义

诊断和分型：KRAS基因突变是肺腺癌的重要分子标志物之一。通过检测KRAS基因突变，有助于肺腺癌的诊断和分型。

预测疗效：KRAS基因突变的肺腺癌患者对EGFR-TKI治疗无反应，而对MEK抑制剂和免疫检查点抑制剂治疗可能有效。因此，KRAS基因突变检测有助于指导临床个体化治疗。

预后评估：KRAS基因突变的肺腺癌患者预后较差，与无KRAS基因突变的患者相比，生存时间明显缩短。

综上所述，KRAS基因在肺癌的发生、发展中发挥着重要作用。深入研究KRAS基因的生物学特性和作用机制，有助于肺癌的早期诊断、个体化治疗和预后评估，改善患者的生活质量和生存时间。未来，针对KRAS基因突变的靶向治疗和免疫治疗有望为肺腺癌患者带来新的治疗选择。

邓晶

浙江大学医学院附属第一医院城站院区