晚期肺癌治疗中的个体化医疗：针对EGFR-TKI耐药

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌病例的85%。其中，表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）基因突变是非小细胞肺癌患者中常见的分子标志物之一。EGFR基因突变主要发生在第18至21号外显子中，其中第19外显子的缺失和第21外显子的L858R点突变是最常见的两种突变类型。携带这类突变的患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗反应较好，但随着治疗的进行，耐药性问题逐渐显现，严重影响了治疗效果和患者的预后。

EGFR-TKI耐药的机制

目前已知的EGFR-TKI耐药机制主要包括以下几种：

EGFR二次突变

：肿瘤细胞在EGFR-TKI治疗过程中，可能发生EGFR基因的二次突变，其中最常见的是T790M突变。这种突变会导致EGFR-TKI与EGFR蛋白的结合位点发生改变，从而降低药物的抑制效果。

旁路激活

：除了EGFR信号通路外，肿瘤细胞可能通过激活其他信号通路（如c-MET、HER2等）来绕过EGFR-TKI的抑制作用，导致肿瘤细胞继续增殖。

细胞表型转变

：部分肿瘤细胞可能从上皮细胞表型（Epithelial, EpCAM）转变为间充质细胞表型（Mesenchymal, MesCAM），进而导致EGFR-TKI的疗效下降。

肿瘤微环境变化

：肿瘤微环境中的免疫抑制细胞、血管生成等也会影响EGFR-TKI的疗效。

个体化治疗策略

针对EGFR-TKI耐药问题，个体化治疗策略主要包括：

基因检测

：对于EGFR-TKI治疗后进展的患者，应重新进行肿瘤组织活检或液体活检，以明确耐药机制。对于检测出T790M突变的患者，可以考虑使用第三代EGFR-TKI，如奥希替尼等。

联合治疗

：对于旁路激活导致的耐药，可以考虑联合使用针对其他靶点的TKI或免疫治疗，以抑制肿瘤细胞的增殖。

靶向间充质表型转变

：针对肿瘤细胞表型转变导致的耐药，可以考虑使用靶向间充质表型的药物治疗。

免疫治疗

：对于部分EGFR突变患者，可以考虑使用免疫检查点抑制剂，如PD-1/PD-L1抑制剂，以增强机体的抗肿瘤免疫反应。

结语

晚期肺癌治疗中的个体化医疗是一个不断发展的领域。针对EGFR-TKI耐药问题，通过深入理解耐药机制，并结合患者的具体情况，制定合理的个体化治疗策略，有望为患者带来更好的治疗效果和生活质量。同时，随着新药物和新技术的不断涌现，我们对EGFR-TKI耐药的认识和处理也将更加深入和精准。

韩晓凤

上海交通大学医学院附属仁济医院