非小细胞肺癌免疫新辅助治疗新概述

随着精准医学的不断进步，针对特定基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，免疫新辅助治疗显示出显著的临床效果。RET突变作为一种罕见的肺癌驱动基因，其在NSCLC中的发生率为1%-2%。本文将重点探讨RET突变肺癌的免疫新辅助治疗进展及其合理用药策略。

RET突变肺癌的分子机制

RET基因位于10号染色体上，编码一种受体酪氨酸激酶（RTK）。正常生理状态下，RET与配体GDNF家族的结合激活下游信号通路，如RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等，参与细胞增殖、分化和存活的调控。然而，在部分NSCLC患者中，RET基因发生突变，导致其异常激活，从而促进肿瘤的发生和发展。

RET突变肺癌的免疫微环境

与EGFR、ALK等常见驱动基因突变不同，RET突变肺癌具有独特的肿瘤免疫微环境。研究发现，RET突变肺癌中肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）水平较低，PD-L1表达水平较高，提示其可能对免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗不敏感。然而，部分研究也观察到RET突变肺癌患者接受免疫治疗后，肿瘤微环境中TILs和PD-L1表达水平发生改变，提示免疫微环境的动态变化可能影响治疗效果。

RET突变肺癌的免疫新辅助治疗进展

近年来，多项临床研究探索了免疫新辅助治疗在RET突变肺癌中的应用。例如，一项I/II期研究（NCT03370569）评估了nivolumab（PD-1抑制剂）联合ipilimumab（CTLA-4抑制剂）在初治RET突变NSCLC患者中的疗效和安全性。结果显示，该联合方案具有良好的耐受性和客观缓解率（ORR）。另一项I/II期研究（NCT03041311）则评估了atezolizumab（PD-L1抑制剂）联合贝伐珠单抗（VEGF抑制剂）在RET突变NSCLC患者中的疗效和安全性。初步结果显示，该联合方案可提高部分患者的ORR和疾病控制率（DCR）。

RET突变肺癌的合理用药策略

联合方案的选择：基于现有临床研究结果，RET突变NSCLC免疫新辅助治疗可考虑PD-1抑制剂/CTLA-4抑制剂或PD-L1抑制剂/VEGF抑制剂的联合方案。具体药物选择需综合考虑患者的年龄、基础疾病和药物耐受性等因素。

剂量和疗程：免疫新辅助治疗的剂量和疗程需根据患者的具体情况调整。一般而言，PD-1抑制剂/CTLA-4抑制剂的联合方案可采用每3周一次的给药频率，持续2-4个周期；PD-L1抑制剂/VEGF抑制剂的联合方案可采用每3周一次的给药频率，持续4-6个周期。治疗期间需密切监测患者的免疫相关不良反应，并根据病情调整剂量和疗程。

疗效评估：免疫新辅助治疗的疗效评估需综合影像学和生物学指标。建议采用RECIST 1.1标准评估肿瘤的缩小情况，并根据患者的症状和生活质量变化评估疗效。此外，治疗前后的肿瘤组织和外周血样本检测可提供更多关于免疫微环境变化的信息。

个体化治疗：RET突变NSCLC患者具有高度异质性，免疫新辅助治疗需根据患者的基因突变特征、免疫微环境和病理类型等因素制定个体化治疗方案。部分患者可能从免疫联合靶向治疗或免疫联合放化疗中获益。

总之，RET突变非小细胞肺癌的免疫新辅助治疗仍处于探索阶段，未来需进一步开展大规模、前瞻性临床研究，以明确免疫治疗的最佳方案和预测疗效的生物标志物。同时，合理用药策略的制定需综合考虑患者的具体情况，以实现个体化治疗和最大化疗效。

练建平

井冈山学院附属医院