KRAS靶向药：精准医疗的里程碑，开启抗癌新篇章

随着精准医疗时代的到来，肿瘤治疗已逐步从传统化疗向靶向治疗和免疫治疗转变。KRAS突变作为非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的驱动基因之一，其靶向药物的研发成功突破了KRAS“不可成药”的困境，为肿瘤患者带来了新的治疗希望。本文将详细介绍KRAS基因突变的相关知识及其靶向药物的研究进展。

一、KRAS基因突变的背景 KRAS基因位于12号染色体上，是一种G蛋白偶联受体（GPCR）的下游信号分子，属于RAS家族成员之一。RAS家族包括HRAS、KRAS和NRAS三个亚型，其中KRAS突变在NSCLC中的发生率约为25%。KRAS基因突变会导致下游信号通路持续激活，促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，与肿瘤的发生发展密切相关。

二、KRAS突变的检测方法 KRAS突变的检测对于指导靶向治疗具有重要意义。目前常用的检测方法包括： 1. PCR法：通过扩增突变基因序列，与野生型序列进行比较，判断是否存在突变。 2. 测序法：包括Sanger测序和高通量测序，可准确检测突变位点和突变丰度。 3. FISH法：通过荧光杂交技术检测基因扩增或缺失情况。 4. IHC法：通过免疫组化染色评估KRAS蛋白表达水平。

三、KRAS靶向药物的研发历程 KRAS蛋白具有高度保守的结构域，使其成为难以成药的“不可成药”靶点。经过多年努力，科学家们终于研发出针对KRAS G12C突变的靶向药物。2021年5月，靶向KRAS G12C突变的Sotorasib（Lumakras）获得FDA批准上市，成为全球首个获批的KRAS靶向药物。Sotorasib通过共价结合KRAS G12C突变蛋白，抑制其与GDP解离，从而阻断下游信号传导，抑制肿瘤生长。

四、KRAS靶向药物的临床研究进展 多项临床研究证实了KRAS靶向药物的疗效和安全性。例如： 1. CodeBreaK 100研究：Sotorasib治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，客观缓解率（ORR）为36%，疾病控制率（DCR）达81%。 2. KRAS G12D抑制剂MRTX1133的Ⅰ期研究：MRTX1133治疗KRAS G12D突变实体瘤患者，初步显示出良好的疗效和耐受性。 3. 针对KRAS G12C以外的其他突变亚型的靶向药物也在积极研发中，如针对KRAS G12V突变的JNJ-74699157等。

五、KRAS靶向治疗的未来展望 KRAS靶向药物的成功上市开启了精准医疗的新篇章，为KRAS突变肿瘤患者带来了新的治疗选择。未来，KRAS靶向治疗有望在以下方面取得突破： 1. 针对KRAS其他突变亚型的药物研发，扩大适用人群。 2. 探索KRAS靶向药物与其他治疗手段（如免疫治疗）的联合应用，提高疗效。 3. 开发更灵敏的伴随诊断方法，实现更精准的个体化治疗。

总之，KRAS靶向药物的研发成功是精准医疗领域的一大里程碑。随着研究的不断深入，KRAS靶向治疗有望为更多肿瘤患者带来生存获益。我们期待未来更多突破性进展，为肿瘤患者带来新的希望。

郭伟洪

中山市人民医院