KRAS基因突变丨“不可成药”靶点成为过去

KRAS基因突变是癌症研究领域中一个备受关注的热点。KRAS基因属于RAS家族，是细胞内重要的信号转导蛋白，参与调控细胞生长、分化和凋亡等过程。KRAS突变与多种癌症的发生发展密切相关，包括肺癌、结直肠癌和胰腺癌等。长期以来，KRAS突变被认为“不可成药”，因为KRAS蛋白表面光滑，缺乏明显的药物结合位点。但随着科学研究的深入，这一难题正在被逐步攻克。

KRAS突变与肿瘤发生发展密切相关。KRAS基因突变会导致KRAS蛋白持续激活，进而激活下游的信号通路，如RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR等，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。研究发现，约30%的肺腺癌患者携带KRAS突变，而这一比例在胰腺癌和结直肠癌中也较高。KRAS突变不仅与肿瘤的发生相关，还与肿瘤的预后和治疗反应密切相关。KRAS突变的肿瘤往往预后较差，对传统化疗和靶向治疗不敏感。

KRAS突变的检测对于肿瘤的精准治疗具有重要意义。随着分子检测技术的发展，KRAS突变的检测方法也在不断优化。目前常用的检测方法包括PCR、测序和数字PCR等。通过检测肿瘤组织或液体活检样本中的KRAS突变，可以为患者提供个体化的治疗方案。KRAS突变的检测不仅可以指导靶向治疗，还可以预测免疫治疗的效果。KRAS突变的肿瘤往往对PD-1/PD-L1抑制剂不敏感，因此检测KRAS突变有助于筛选免疫治疗的优势人群。

近年来，针对KRAS突变的靶向治疗取得了突破性进展。传统的靶向治疗药物主要针对KRAS下游的信号通路，如EGFR抑制剂、MEK抑制剂等。但这些药物对KRAS突变的肿瘤疗效有限，因为KRAS突变会导致下游信号通路的反馈激活。2021年，全球首个针对KRAS G12C突变的靶向药物获批上市，为KRAS突变肿瘤的治疗带来了新的希望。该药物通过共价结合的方式，将KRAS G12C锁定在失活状态，从而抑制下游信号通路的激活。临床研究显示，该药物对KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者具有较好的疗效和安全性。

除了针对KRAS本身的靶向治疗，针对KRAS下游信号通路的联合治疗也是研究的热点。研究发现，KRAS突变的肿瘤细胞对RAF-MEK-ERK通路的依赖性较高，因此MEK抑制剂联合其他靶向药物或化疗药物可以提高疗效。此外，针对KRAS突变肿瘤的免疫治疗也在积极探索中。研究发现，KRAS突变的肿瘤细胞往往具有较高的免疫原性，因此免疫治疗可能对这部分患者有效。目前正在开展多项针对KRAS突变肿瘤的免疫治疗临床研究，以期为患者提供更多的治疗选择。

总之，KRAS基因突变是肿瘤发生发展的重要驱动因素，其检测对于肿瘤的精准治疗具有重要意义。随着针对KRAS突变的靶向治疗药物的问世，这一曾被认为“不可成药”的靶点正在成为过去。未来，针对KRAS突变肿瘤的个体化治疗策略将不断优化，为患者带来更大的生存获益。同时，我们也需要关注KRAS突变肿瘤的心理健康问题，为其提供全方位的支持和关爱。

李梦含

河北中石油中心医院