肺癌 KRAS G12C 靶向治疗：突破与未来展望

在肺癌治疗领域，KRAS基因突变一直被视为“不可成药”的靶点，但近年来，针对KRAS G12C突变的靶向治疗取得了突破性进展。本文将详细介绍KRAS G12C突变的生物学特性、靶向治疗的原理及未来展望。

一、KRAS基因突变与肺癌

KRAS基因编码一种GTP酶，参与调控细胞生长、增殖和分化等过程。KRAS基因突变会导致其持续处于激活状态，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，约25%存在KRAS基因突变，其中G12C突变约占13%。

二、KRAS G12C突变靶向治疗原理

针对KRAS G12C突变的靶向治疗主要通过两种机制发挥作用：

共价结合：G12C突变导致KRAS蛋白的第12位甘氨酸被半胱氨酸取代，形成一个新的共价结合位点。靶向药物可以与该位点结合，使KRAS蛋白失活，抑制肿瘤细胞增殖。

变构抑制：某些靶向药物通过与KRAS蛋白的变构位点结合，改变其构象，从而抑制KRAS蛋白的活性。

三、KRAS G12C靶向治疗进展

近年来，针对KRAS G12C突变的靶向治疗取得了重要进展。代表性药物包括sotorasib（Lumakras）和adagrasib（MRTX849）。这些药物通过共价结合或变构抑制机制，抑制KRAS G12C突变蛋白的活性，显示出良好的抗肿瘤效果。

多项临床研究证实，sotorasib和adagrasib单药治疗KRAS G12C突变NSCLC患者可显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），且安全性和耐受性良好。基于这些结果，sotorasib和adagrasib已先后获得FDA批准上市，为KRAS G12C突变NSCLC患者提供了新的治疗选择。

四、KRAS G12C靶向治疗未来展望

尽管KRAS G12C靶向治疗取得了突破性进展，但仍面临一些挑战，如耐药性问题、联合治疗策略的探索等。未来研究的方向包括：

克服耐药性：探索新一代KRAS G12C靶向药物，或与其他药物联合使用，以克服耐药性。

精准治疗：通过液体活检等技术，实现KRAS G12C突变的早期诊断和动态监测，指导个体化治疗。

联合治疗：探索KRAS G12C靶向药物与其他靶向药物、免疫治疗等联合治疗的疗效和安全性，以提高治疗效果。

总之，KRAS G12C靶向治疗的突破为NSCLC患者带来了新的希望。未来，随着新药物和新治疗策略的不断涌现，有望进一步提高KRAS G12C突变NSCLC患者的治疗效果和生存质量。我们期待KRAS G12C靶向治疗在肺癌领域取得更多突破性进展。

本文约1100字，系统介绍了KRAS G12C突变的生物学特性、靶向治疗原理及未来展望，旨在提高公众对KRAS G12C突变NSCLC的认识，为患者提供最新的治疗信息。

高福泉

滨州医学院附属医院