胆管癌新药治疗：精准医疗的新篇章

胆管癌是指发生在胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其中纤维板层胆管癌（Fibrolamellar Cholangiocarcinoma, FRCC）是一种罕见但具有独特生物学特性的胆管癌亚型。近年来，随着分子生物学技术的进步，针对FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变的胆管癌的精准治疗策略逐渐成为研究热点。本文将探讨FGFR突变在胆管癌中的作用机制以及新药治疗的进展。

FGFR突变与胆管癌的关系

FGFR是一类受体酪氨酸激酶，参与调节细胞增殖、分化和存活等生物学过程。在胆管癌中，FGFR基因的突变、融合和过表达等异常激活现象较为常见，尤其在纤维板层胆管癌中，约10-20%的患者存在FGFR基因的异常。这些异常激活的FGFR信号通路通过促进肿瘤细胞的增殖和抑制凋亡，从而在胆管癌的发生发展中发挥重要作用。

FGFR抑制剂的研发

针对FGFR突变的胆管癌患者，开发特异性的FGFR抑制剂已成为精准医疗的重要方向。FGFR抑制剂主要通过阻断异常激活的FGFR信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和存活，从而达到治疗目的。目前，已有多种FGFR抑制剂进入临床研究阶段，如Pemigatinib、Infigratinib和Erdafitinib等。

FGFR抑制剂的临床应用

Pemigatinib：Pemigatinib是一种口服的FGFR抑制剂，专门针对FGFR2基因融合的胆管癌患者。在一项多中心、开放标签的Ⅱ期临床研究中，Pemigatinib治疗FGFR2基因融合阳性的胆管癌患者，客观缓解率达到36%，疾病控制率高达82%。基于这些积极结果，Pemigatinib已获得FDA批准用于治疗FGFR2基因融合阳性的胆管癌患者。

Infigratinib：Infigratinib是一种针对FGFR1-3的多靶点抑制剂，在Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，Infigratinib治疗FGFR突变的胆管癌患者，客观缓解率约为23%。然而，在后续的Ⅲ期临床研究中，Infigratinib并未达到预期的疗效终点，因此其上市申请被FDA拒绝。

Erdafitinib：Erdafitinib是一种针对FGFR1-4的多靶点抑制剂，在Ⅱ期临床研究中，Erdafitinib治疗FGFR突变的尿路上皮癌患者，客观缓解率高达40%。目前，Erdafitinib正在开展针对FGFR突变胆管癌患者的临床研究。

FGFR抑制剂的耐药机制

尽管FGFR抑制剂在胆管癌的治疗中取得了一定的疗效，但耐药现象仍是亟待解决的问题。FGFR抑制剂的耐药机制主要包括：1）FGFR基因的二次突变，导致抑制剂结合位点的改变；2）旁路信号通路的激活，如EGFR、HER2等；3）肿瘤微环境的改变，如免疫抑制细胞的浸润等。针对这些耐药机制，开发新一代FGFR抑制剂或联合其他靶向药物，有望进一步提高胆管癌患者的治疗效果。

结语

FGFR突变的胆管癌患者具有独特的生物学特性和治疗需求。随着FGFR抑制剂的研发和临床应用，精准医疗在胆管癌治疗领域已取得重要进展。未来，我们期待更多针对FGFR突变胆管癌的靶向药物上市，为患者带来更有效的治疗选择。同时，深入研究FGFR抑制剂的耐药机制，开发克服耐药的新策略，也是实现胆管癌精准治疗的关键。

徐非洲

南昌大学第一附属医院