肺癌 KRAS G12C 靶向治疗：突破与未来展

肺癌KRAS G12C靶向治疗：新希望与未来展望

在肺癌治疗领域，KRAS G12C突变一直被视为难以攻克的难题。然而，随着医学科技的飞速发展，KRAS G12C靶向治疗正逐步成为肺癌治疗的新希望，为患者带来了前所未有的治疗选择和生存机会。本文将深入探讨KRAS G12C突变的原理、现有靶向药物的治疗效果以及未来的发展方向。

KRAS G12C突变的原理

KRAS是一种在人体细胞中广泛存在的蛋白质，作为信号传导通路的关键分子，它像一个开关，控制着细胞的生长和分裂。然而，当KRAS基因发生突变，特别是G12C位点的突变时，这个开关就会失灵，导致细胞持续不断地增殖，最终形成肿瘤。KRAS G12C突变在多种癌症中均有发现，其中非小细胞肺癌（NSCLC）中尤为常见。在美国，约8%的NSCLC患者携带KRAS G12C突变，而在中国，这一比例约为23%。

现有靶向药物的突破

长期以来，KRAS突变被认为是“不可成药”的靶点，因为其高度活化的状态和复杂的信号网络使得直接抑制变得极为困难。但近年来，科学家们终于找到了针对KRAS G12C突变的共价选择性抑制剂，这一发现为KRAS药物研发开辟了新路径。

目前，全球已上市的两款KRAS G12C靶向药物分别是索托拉西布（Sotorasib, AMG510）和阿达格拉西布（Adagrasib, MRTX849）。索托拉西布在CodeBreaK 200研究中表现出色，显著延长了携带KRAS G12C突变的NSCLC患者的无进展生存期（PFS），并改善了客观缓解率（ORR）和生活质量。而阿达格拉西布在KRYSTAL12试验中同样展示了良好的疗效，支持其在KRAS G12C突变NSCLC患者中的应用。

此外，我国自主研发的KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞（Fulzerasib, IBI351）也于2024年获批上市，成为首个国产KRAS G12C抑制剂。其在临床II期注册研究中，单药治疗的确认客观缓解率（ORR）高达49.1%，疾病控制率（DCR）为90.5%，为KRAS G12C突变阳性晚期NSCLC患者提供了新的治疗选择。

靶向治疗的未来展望

尽管KRAS G12C靶向药物已经取得了显著进展，但挑战依然存在。一方面，这些药物在长期使用过程中可能会出现获得性耐药，这限制了其长期疗效。因此，探索KRAS G12C抑制剂的耐药机制，开发新的组合疗法以延迟或克服耐药性是未来研究的重要方向。

另一方面，随着对KRAS信号通路理解的深入，科学家们正在寻找更多潜在的干预靶点，以期实现更全面的治疗策略。例如，联合使用KRAS G12C抑制剂与上游EGFR通路、下游ROS1通路的精准治疗药物，可能实现协同增效，进一步提高治疗效果。

此外，免疫治疗与靶向治疗的联合应用也备受关注。虽然部分联合治疗方案曾出现过严重不良事件，但并非所有靶向药物联合PD1/L1抑制剂都会增加毒性。初步数据显示，氟泽雷塞与免疫治疗联合使用并未出现严重毒性问题，这为其未来的联合治疗方案提供了可行性依据。

结语

KRAS G12C靶向治疗的突破为肺癌患者带来了新的希望。随着科学研究的不断深入和临床实践的积累，我们有理由相信，未来将有更多创新药物和治疗方案涌现，为KRAS G12C突变患者提供更有效、更安全的治疗选择。同时，患者也应在医生的指导下，积极配合治疗，加强个人营养补充，以获得最佳的治疗效果和生活质量。

余向洋

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院