肺癌免疫治疗

晚期肺癌免疫治疗耐药机制揭秘

在肺癌治疗领域，免疫治疗作为一种新兴的治疗手段，为众多晚期患者带来了新的希望。然而，随着治疗的深入，免疫治疗耐药性的问题逐渐浮出水面，成为制约其疗效进一步提升的关键因素。本文将深入探讨晚期肺癌免疫治疗中的耐药机制，以期为临床提供有价值的参考和指导。

免疫治疗的基本原理

免疫治疗，又称生物治疗或生物反应调节剂治疗，其核心在于通过激活或恢复人体自身的免疫系统，特别是T淋巴细胞，来识别和清除被癌细胞伪装的“不法分子”。在正常情况下，人体免疫系统能够有效识别和清除外来病原体及异常细胞，包括早期癌细胞。然而，随着肿瘤的发展，癌细胞会通过多种机制逃避免疫系统的监视和攻击，其中最重要的一种机制是通过表达免疫检查点分子如PDL1来抑制T细胞的活性。免疫治疗正是针对这一机制，通过阻断PD1/PDL1的结合，解除对T细胞的抑制，使其重新获得识别和杀伤癌细胞的能力。

耐药机制的多重解析

尽管免疫治疗在晚期肺癌中取得了显著疗效，但耐药性的出现仍然是其面临的一大挑战。耐药机制复杂多样，涉及肿瘤内在因素、肿瘤微环境改变以及患者个体差异等多个层面。

肿瘤内在因素： 肿瘤细胞内固有的或治疗过程中发生的基因突变，如JAK1/JAK2突变、PTEN缺失、MAPK信号通路异常活化等，均可导致免疫逃逸。这些突变不仅影响新抗原的识别与呈递，还干扰T细胞的活化过程，使免疫治疗无法有效发挥作用。

肿瘤微环境改变： 肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制细胞亚群，如调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）和M2型巨噬细胞等，通过分泌免疫抑制性物质，抑制抗肿瘤免疫反应。此外，VEGF等细胞因子可促进Treg细胞的增殖及浸润，进一步加剧免疫抑制状态。

患者个体差异： 患者的基因型、肠道菌群多样性等生物学特征也会影响免疫治疗的效果。例如，肠道菌群的失调可能干扰免疫系统的正常功能，从而影响免疫治疗的疗效。

耐药机制的临床应对策略

针对晚期肺癌免疫治疗中的耐药问题，临床已探索出多种应对策略：

联合治疗方案： 通过联合免疫检查点抑制剂与其他治疗手段（如化疗、靶向治疗、抗血管生成治疗等），可以增强抗肿瘤效果，部分克服耐药。例如，PD1/PDL1抑制剂联合EGFRTKI在EGFR突变型非小细胞肺癌患者中展现出良好疗效。

新型免疫检查点抑制剂： 除了PD1/PDL1外，其他免疫共抑制位点的抑制剂如LAG3、TIM3、VISTA等也在研究中，旨在通过多通路抑制来克服免疫耐药。

肿瘤浸润淋巴细胞疗法： 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法是一种基于T细胞的过继性细胞疗法，通过提取患者自身的TIL进行体外扩增后回输，可显著增强抗肿瘤效果。

个体化治疗方案： 根据患者的基因型、肿瘤微环境特征等制定个体化治疗方案，有望提高免疫治疗的针对性和疗效。

结语

晚期肺癌免疫治疗中的耐药机制复杂多样，需要我们从多个层面进行深入研究和探索。通过不断优化治疗方案、开发新型药物和个体化治疗策略，我们有望在未来更好地应对这一挑战，为晚期肺癌患者带来更长久的生存期和更高的生活质量。同时，患者和医生也需保持密切沟通，共同关注治疗过程中的病情变化，及时调整治疗方案，以获得最佳治疗效果。

郑天郢

山东大学齐鲁医院