EGFR突变的晚期肺癌是先用第三代靶向药还是第一二代药?

EGFR突变的晚期肺癌：第三代靶向药物还是第一、二代药物？

在过去的二十年里，针对表皮生长因子受体（EGFR）突变的分子靶向治疗已经成为了EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的主要手段。然而，由于存在众多的靶向药物，治疗模式的优选问题也随之而来，尤其是对于初诊的EGFR敏感突变（EGFR 19号外显子缺失突变与EGFR 21号外显子L858R突变）的晚期肺癌患者，是直接使用第三代靶向药物还是先选择使用第一或者第二代的靶向药治疗，直到出现疾病进展并检测出T790M突变之后再使用第三代的分子靶向药物？本文将探讨这一问题。

一、EGFR突变与靶向治疗的背景

EGFR突变是非小细胞肺癌中最常见的驱动基因突变之一，约占所有NSCLC患者的10%至15%。EGFR突变主要包括19号外显子缺失突变和21号外显子L858R突变，这些突变使得肿瘤细胞对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）高度敏感。第一代TKIs如吉非替尼和厄洛替尼，以及第二代TKIs如阿法替尼，已经被广泛应用于EGFR突变阳性NSCLC的治疗。然而，随着治疗的进行，几乎所有患者都会出现耐药性，最常见的耐药机制是EGFR T790M突变。第三代TKIs如奥希替尼专门针对T790M突变，显示出显著的疗效。

二、第一、二代TKIs的应用

第一代和第二代TKIs通过竞争性抑制EGFR的ATP结合位点，阻断EGFR信号通路，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖。临床研究表明，这些药物在EGFR突变阳性NSCLC患者中具有显著的疗效，能够显著延长无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）。然而，随着治疗的进行，患者通常在9至14个月内出现耐药性，最常见的耐药机制是T790M突变。

三、第三代TKIs的优势

第三代TKIs如奥希替尼专门设计用于克服T790M突变引起的耐药性。奥希替尼不仅能够有效抑制EGFR敏感突变，还能抑制T790M突变，且对正常EGFR的抑制作用较弱，从而减少了副作用。临床研究表明，奥希替尼在T790M突变阳性患者中的疗效显著优于化疗，且耐受性良好。此外，奥希替尼还显示出对中枢神经系统转移的良好疗效，这是其他TKIs所不具备的优势。

四、治疗策略的选择

对于初诊的EGFR敏感突变晚期肺癌患者，直接使用第三代TKIs还是先使用第一、二代TKIs再根据耐药情况调整治疗方案，是一个备受争议的问题。直接使用第三代TKIs的优势在于其能够延长患者的无进展生存期，减少耐药性发生的时间，并且对中枢神经系统转移有更好的控制效果。然而，这种策略也存在一些问题，如药物费用较高，长期使用可能导致新的耐药机制出现。

另一方面，先使用第一、二代TKIs再根据耐药情况调整治疗方案的策略，能够充分利用现有药物的疗效，并在出现耐药后使用第三代TKIs进行治疗。这种策略的优势在于药物费用相对较低，且能够延长患者的总体生存期。然而，这种策略也存在一些风险，如在耐药发生后，患者可能会出现病情迅速进展，影响后续治疗效果。

五、结语

针对EGFR突变的晚期肺癌患者，选择直接使用第三代TKIs还是先使用第一、二代TKIs再根据耐药情况调整治疗方案，需根据患者的具体情况进行个体化治疗。临床医生应综合考虑患者的病情、经济状况、药物副作用以及患者的意愿，制定最适合的治疗方案。随着分子生物学研究的不断深入和新药物的不断涌现，EGFR突变晚期肺癌的治疗将会取得更加显著的进展，为患者带来更多的希望和福音。

刘贤国

航空工业三六三医院