放疗与免疫系统：如何协同抗癌

放疗（放射治疗），作为癌症治疗的“三大支柱”之一，其在临床上的应用已有百年历史，且不断演进与发展。它利用高能射线（如X射线、伽马射线、电子束等）精确照射肿瘤组织，通过破坏肿瘤细胞的DNA结构，阻止其进行正常的复制与增殖，从而达到抑制肿瘤生长甚至消灭肿瘤的目的。然而，放疗的作用并非仅限于此，其与人体免疫系统的互动关系，构成了抗癌战线上一道独特的风景线，对理解放疗疗效、优化治疗策略乃至推动癌症免疫治疗的发展具有深远影响。

一、放疗诱导肿瘤细胞死亡：启动免疫反应的“扳机”

放疗在直接杀伤肿瘤细胞的同时，无意间扮演了免疫反应启动者的角色。当肿瘤细胞在放疗作用下发生程序性死亡（包括凋亡、坏死和自噬等途径），其内部的多种分子会被释放到周围环境中，这些分子中包含有肿瘤特异性抗原，即肿瘤细胞特有的蛋白质片段，它们是免疫系统识别并攻击肿瘤的“身份证”。这一过程，被形象地称为放疗诱导的免疫原性细胞死亡（Radiotherapy-Induced Immunogenic Cell Death, RICD）。RICD不仅局限于被照射的肿瘤细胞，其释放的抗原还可以通过血液循环，被远端的免疫细胞捕获，引发全身性的免疫反应，为抑制或清除潜在的转移病灶提供了可能。

二、放疗重塑肿瘤微环境：为免疫细胞铺就“战场”

肿瘤并非孤立存在的细胞团，其周围环绕着由多种细胞类型、基质成分及生物分子构成的复杂生态系统，即肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）。TME在很大程度上决定了肿瘤的生长、侵袭及对治疗的响应。在大多数情况下，TME倾向于形成一种免疫抑制状态，通过招募调节性T细胞（Treg）、髓源性抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等免疫抑制性细胞以及分泌免疫抑制性分子（如PD-L1、IDO、TGF-β等），限制了免疫细胞尤其是杀伤性T细胞（CD8+ T cells）对肿瘤的有效攻击。

放疗则能对这一不利局面进行改写。一方面，放疗可以直接杀伤部分免疫抑制性细胞，降低其在TME中的比例；另一方面，放疗可以诱导肿瘤细胞及周围基质细胞表达细胞因子和趋化因子，如CXCL9、CXCL10、CCL5等，这些分子能够吸引并激活免疫效应细胞（如CD8+ T cells、自然杀伤细胞[NK cells]、树突状细胞[DCs]等）向肿瘤区域聚集，并改善其在肿瘤内的渗透与分布。放疗还能上调肿瘤细胞表面的主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子的表达，增强其对免疫细胞的呈递抗原能力，进一步提升免疫细胞的识别效率。

三、放疗触发免疫旁观者效应：扩大抗癌“战果”

放疗引发的免疫反应并不局限于直接接受照射的肿瘤细胞，还可能通过一种被称为“旁观者效应”（Bystander Effect）的现象，影响未被照射的肿瘤细胞，甚至远处转移灶。旁观者效应是指放疗直接杀死的肿瘤细胞释放出一系列信号分子（如细胞因子、趋化因子、微小RNA等），这些分子在细胞间传递，激活或抑制周围未受照射的正常细胞或肿瘤细胞的功能。在免疫系统方面，放疗诱导的旁观者效应可以刺激免疫细胞，特别是DCs和NK cells，增强其杀伤活性和抗原呈递功能，间接导致未受照射的肿瘤细胞死亡，甚至激发全身性免疫反应，攻击远端转移灶。

四、放疗与免疫治疗联袂：释放抗癌“双剑合璧”之力

免疫治疗，尤其是近年来发展迅速的免疫检查点抑制剂、过继性细胞疗法、癌症疫苗等，旨在通过激活和强化患者自身的免疫系统，使其更有效地识别并清除癌细胞。这些疗法与放疗的结合，有望实现抗癌效果的叠加与互补，即所谓的“协同效应”。

以免疫检查点抑制剂为例，如PD-1/PD-L1抑制剂，其作用在于解除肿瘤细胞对免疫细胞（主要是T细胞）的抑制，恢复其对肿瘤的攻击能力。当与放疗联合使用时，放疗一方面通过上述机制增加肿瘤抗原的释放、重塑TME、引发旁观者效应，增强免疫原性；另一方面，放疗导致的肿瘤细胞死亡和炎症反应可进一步上调PD-L1等免疫抑制分子的表达，使原本对免疫检查点抑制剂反应不佳的肿瘤变得更为敏感。两者联用，犹如为免疫系统插上了双翼，既能精准定位肿瘤，又能解除束缚，使其得以全力出击。

五、挑战与对策：精细化管理放疗与免疫治疗的“共舞”

尽管放疗与免疫治疗的联合展示了巨大的潜力，但同时也带来了新的挑战，如放疗可能导致的免疫相关副作用，如炎症反应过度、自身免疫疾病的发生等。此外，如何优化放疗剂量、分割方案、照射方式以及免疫治疗的用药时机、持续时间、联合模式等，以最大程度发挥协同效应、减轻不良反应，仍是临床研究和实践中的重要课题。

对此，精准医学理念提供了指导方向。通过基因组学、转录组学、免疫组学等多维度的生物标志物检测，可以评估患者个体化的免疫状态、肿瘤免疫原性、预后风险等，为制定个体化联合治疗方案提供依据。例如，某些基因突变（如错配修复缺陷、高微卫星不稳定性）或免疫表型（如PD-L1表达水平、TMB、免疫细胞浸润情况）可能提示患者对放疗与免疫治疗联合更为敏感。此外，新型放射生物学技术（如立体定向消融放疗[SABR]、FLASH放疗）与免疫调节剂（如IDO抑制剂、STING激动剂）的研发，也为放疗与免疫治疗的深度融合提供了新工具。

综上所述，放疗与免疫系统之间的相互作用构成了抗癌治疗领域的一座富矿。通过深入挖掘这一领域的科学内涵，优化放疗与免疫治疗的联合策略，我们有望开启癌症治疗的新篇章，为更多患者带来生存质量和生存期的双重改善。在未来的研究与实践中，应继续强化基础研究与临床转化的紧密结合，推动多学科交叉合作，以期早日实现癌症的精准、高效、安全治疗。

王守峰

临沂市人民医院