如何治疗免疫治疗后复发的B-ALL

免疫治疗后复发B-ALL的个性化治疗策略 B细胞急性淋巴细胞白血病（BALL）作为一类高度侵袭性的血液肿瘤，近年来在免疫治疗领域取得了显著进展，尤其是嵌合抗原受体T细胞（CART）疗法的应用，为许多患者带来了希望。然而，免疫治疗后复发仍然是亟待解决的临床难题。本文将深入探讨免疫治疗后复发的BALL疾病的个性化治疗策略，以期为临床提供实际指导。 复发类型与机制 免疫治疗后BALL的复发可分为三大类：CD19阳性复发、CD19阴性复发以及谱系转换（LS）。CD19阳性复发通常与功能性CD19 CART细胞的丧失有关，而CD19阴性复发则可能涉及基因组变化，如剪接变异体或CART输注前异质性细胞群体的存在。最罕见的复发类型是谱系转换，即从淋巴表型转变为髓系表型，这种情况在具有KMT2A重排的白血病患者中更为常见。 复发风险因素 预测和识别复发风险因素对于制定个性化的治疗策略至关重要。研究发现，高肿瘤负荷、活动性髓外疾病、CD19/28ζ CAR结构、对blinatumomab反应差等因素与CD19阳性复发风险增加相关。而CD19阴性复发则与年龄小于7岁、缺乏KMT2Ar、41BB CAR结构、既往blinatumomab治疗无应答及CAR治疗前高肿瘤负荷等因素显著相关。谱系转换的发生则与KMT2Ar的存在高度相关。 个性化治疗策略 CD19阳性复发的治疗 对于CD19阳性复发的患者，若条件允许，应优先考虑参加临床试验。常规监测外周血B细胞再生障碍（BCA）可作为CART细胞功能持久性的替代指标。对于晚期复发、CD19持续表达和/或髓外病变的患者，可考虑再次输注CD19 CART。若早期复发或对再输注反应可能性较低，可尝试替代CART细胞结构，如CD22 CART。此外，对于具有分子靶点的患者（如Ph+疾病中的酪氨酸激酶抑制剂TKI），小分子抑制剂桥接治疗也极具价值。 CD19阴性复发的治疗 CD19阴性复发的治疗更具挑战性。对于靶表达部分的患者，应考虑联合抗原靶向策略或免疫治疗联合常规化疗。奥加伊妥珠单抗是此类患者的潜在治疗选择，尤其适用于CD22持续表达的情况。同时，试验性含CD22的CART细胞疗法也在研究中，特别是对于中枢神经系统疾病或窦性阻塞性综合征/静脉闭塞性疾病（SOS/VOD）高风险的患者。 谱系转换的治疗 由于谱系转换的罕见性，尚未建立标准治疗方案。治疗应基于全面的细胞遗传学、免疫表型和分子检查结果，采用多模态MRD跟踪技术进行检测和确认。除了全面的流式细胞术（MFC）外，细胞遗传学和NGSMRD监测也至关重要。对于LS患者，应进行靶向髓系强化治疗，如使用gemtuzumab（针对CD33表达的患者），但需平衡VOD/SOS的风险。对于初始挽救方案无反应的患者，可考虑menin抑制剂和维奈克拉等替代疗法。 综合管理与未来展望 免疫治疗后BALL的复发管理需综合考虑患者的当前疾病状态、既往治疗史及分子靶点等因素，制定个性化治疗策略。随着免疫治疗技术的不断进步，未来应优先考虑测试个性化免疫治疗策略，加强跨学科合作，并继续研究以优化这一具有挑战性的患者群体的治疗结局。此外，新的免疫治疗靶点如CD38、CD123和B细胞活化因子受体（BAFFR）正处于研究阶段，有望为复发患者提供新的治疗选择。 总之，免疫治疗后复发的BALL疾病治疗复杂且充满挑战，但通过科学的复发预测、个性化的治疗策略以及持续的研究创新，我们有望为更多患者带来长期生存的希望。 张帅帅 中国医学科学院血液病医院