针对KRAS蛋白的药物开发一直面临挑战，因为KRAS蛋白缺乏明显的药物结合口袋。然而，近年来研究发现KRAS G12C突变体在GTP结合位点附近形成了一个特殊的共价结合位点，为开发靶向治疗药物提供了新机遇。 KRAS G12C靶向治疗药物的研发进展 KRAS G12C的靶向治疗药物可分为小分子抑制剂和抗体药物两大类。小分子抑制剂通过与KRAS G12C蛋白形成共价键抑制其GTP酶活性，阻断信号传导，抑制肿瘤细胞生长。抗体药物则通过特异性结合KRAS G12C突变体，阻止其与下游效应分子结合，抑制肿瘤细胞增殖。 小分子抑制剂 Sotorasib (AMG 510) Sotorasib是首个针对KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂，通过与KRAS G12C蛋白的半胱氨酸残基形成共价键，抑制其GTP酶活性，阻断下游信号传导，抑制肿瘤细胞生长。在I/II期临床试验中，Sotorasib治疗的客观缓解率为32.2%，疾病控制率为88.1%，显示出良好的疗效和安全性。常见的副作用包括腹泻、皮疹和恶心。 Adagrasib (MRTX849) Adagrasib是另一种针对KRAS G12C突变的小分子抑制剂，通过与KRAS G12C蛋白的半胱氨酸残基形成共价键来抑制其GTP酶活性。临床前研究显示Adagrasib对KRAS G12C突变的肿瘤细胞具有显著的抑制效果，目前正在进行临床试验评估其疗效和安全性。 LY3499446 LY3499446是第三种针对KRAS G12C突变的小分子抑制剂，通过与KRAS G12C蛋白的半胱氨酸残基形成共价键来抑制其GTP酶活性。临床前研究显示良好的抑制效果，目前正在进行临床试验。 抗体药物 抗体药物在KRAS G12C靶向治疗中的应用还处于早期阶段，但已有研究显示通过特异性结合KRAS G12C突变体，可以阻止其与下游效应分子的结合，从而抑制肿瘤细胞增殖。 面临的挑战与展望 尽管KRAS G12C靶向治疗取得了显著进展，但仍存在挑战。KRAS G12C突变肿瘤的异质性可能导致对治疗的反应不一，需要进一步研究以识别能够预测治疗反应的生物标志物。耐药性的出现是限制治疗效果的重要因素，需要研究新的策略来克服或延缓耐药性的发展。此外，KRAS G12C抑制剂也可能引起不良反应，需要在治疗过程中进行密切监测和管理。 针对KRAS G12C突变的靶向治疗为NSCLC患者提供了新的治疗选择。随着研究的深入，期待更多靶向治疗药物进入临床应用，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。同时，对于耐药性、不良反应等问题的解决，也需要持续的研究和探索。未来还需要开展更多临床试验，评估这些药物在不同患者群体中的疗效和安全性，以及探索与其他治疗方法（如免疫治疗、化疗等）的联合应用，以进一步提高治疗效果。 张恒 温县人民医院
北京大众健康科普促进会
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