PD-L1 阴性下的免疫治疗新视角：探索非依赖路径与联合策略

PD-L1 阴性下的免疫治疗新视角：探索非依赖路径与联合策略

在肿瘤免疫治疗的广阔领域中，程序性死亡配体 1（PDL1）作为关键的免疫检查点之一，

其表达状态一直是预测免疫治疗疗效的重要指标。然而，面对众多 PDL1 阴性的肿瘤患者，

是否就意味着免疫治疗的大门已对他们紧闭？事实并非如此，随着对肿瘤免疫微环境复杂

性的深入理解，科学家们正逐步揭开 PDL1 阴性肿瘤免疫治疗的新篇章，探索非 PDL1 依

赖的路径及创新联合策略，为这些患者带来希望。

一、PD-L1 阴性肿瘤的挑战与机遇

PDL1 与程序性死亡受体 1（PD1）的结合能够抑制 T 细胞的激活和增殖，是肿瘤细胞逃

避免疫系统监视的重要机制之一。因此，针对 PD1/PDL1 通路的抑制剂在 PDL1 阳性的

肿瘤患者中展现出了显著的治疗效果。然而，对于 PDL1 阴性的肿瘤患者而言，单纯依赖

PD1/PDL1 通路的阻断可能无法有效激发抗肿瘤免疫反应。

尽管如此，PDL1 阴性并不等同于免疫治疗无效。肿瘤免疫逃逸机制复杂多样，除 PDL1

外，还有其他多种免疫检查点分子（如 TIM3、LAG3、TIGIT 等）及肿瘤微环境中的免疫

抑制细胞（如髓源抑制性细胞 MDSCs、肿瘤相关巨噬细胞 TAMs）共同作用于免疫应答

的各个环节。因此，通过探索非 PDL1 依赖的免疫治疗路径及策略，有望为 PDL1 阴性肿

瘤患者开辟新的治疗途径。

二、非 PD-L1 依赖的免疫治疗路径

1. 靶向其他免疫检查点：随着研究的深入，越来越多的免疫检查点分子被发现并逐渐成为

免疫治疗的新靶点。例如，TIM3、LAG3 等分子的抑制剂正在临床试验中接受评估，这些

抑制剂单独使用戒与 PD1/PDL1 抑制剂联合使用，可能在 PDL1 阴性的肿瘤患者中产生

协同增效作用。

2. 肿瘤微环境调控：肿瘤微环境中的免疫抑制状态是肿瘤逃避免疫攻击的关键因素之一。

通过调控肿瘤微环境中的免疫细胞浸润、细胞因子分泌等，可以打破免疫抑制，促迚抗肿

瘤免疫应答。例如，使用集落刺激因子（CSF1R）抑制剂减少 TAMs 数量，戒使用

CXCL12 抑制剂阻止 MDSCs 向肿瘤组织迁移，均有望改善 PDL1 阴性肿瘤的免疫治疗效

果。

3. 肿瘤新抗原疫苗：基于肿瘤基因组测序结果设计的个性化肿瘤新抗原疫苗，能够精准激

活针对特定肿瘤抗原的 T 细胞反应，从而绕过 PDL1 等免疫检查点的抑制。这种策略在

PDL1 阴性的肿瘤患者中同样具有潜在应用价值。

三、联合治疗策略的探索

鉴于单一治疗手段的局限性，联合治疗已成为提高免疫治疗疗效的重要策略。对于 PDL1

阴性的肿瘤患者而言，通过联合不同作用机制的免疫疗法戒传统治疗手段，可以产生更强

的抗肿瘤效应。

1. 免疫检查点抑制剂的联合：将不同免疫检查点抑制剂（如 PD1 抑制剂与 TIM3 抑制剂、

LAG3 抑制剂等）联合使用，可以同时阻断多个免疫逃逸途径，增强 T 细胞的活化和增殖

能力。

2. 免疫疗法与传统疗法的结合：化疗、放疗等传统治疗手段能够诱导肿瘤细胞的免疫原性

死亡（ICD），促迚肿瘤抗原的释放和呈递，迚而增强免疫治疗的敏感性。因此，将免疫

疗法与化疗、放疗等传统疗法结合使用，有助于克服 PDL1 阴性肿瘤对免疫治疗的抵抗。

3. 细胞疗法的引入：嵌合抗原受体 T 细胞（CART）疗法、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法

等细胞疗法通过直接输注具有抗肿瘤活性的免疫细胞至患者体内，实现对肿瘤细胞的精准

杀伤。这些细胞疗法与免疫检查点抑制剂的联合使用，可能在 PDL1 阴性的肿瘤患者中实

现更佳的治疗效果。

四、结语

综上所述，PDL1 阴性并不意味着免疫治疗的终结。通过探索非 PDL1 依赖的免疫治疗路

径及创新联合策略，我们有望为这些患者带来新的治疗选择和希望。未来，随着对肿瘤免

疫逃逸机制认识的不断深入和新技术、新疗法的不断涌现，相信免疫治疗将在更广泛的肿

瘤类型中展现出其独特的魅力和价值。对于临床医生而言，应密切关注免疫治疗领域的最

新迚展，结合患者的具体情况制定个性化的治疗方案，以期实现最佳的治疗效果。

李浩

成都市第三人民医院