非小细胞肺癌 EGFR-TKI 耐药后的治疗思考：精准医疗的探索与实践

非小细胞肺癌 EGFR-TKI 耐药后的治疗思考：精准医疗的探索与实践

非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌的主要类型之一，其治疗近年来取得了显著进展，尤其是 表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的广泛应用，为 EGFR 突变型 NSCLC 患者带来了显著的临床获益。然而，随着治疗的深入，EGFR-TKI 耐药问题逐渐成为亟待解决 的临床难题。本文将从 EGFR-TKI 耐药机制、现有治疗策略及未来研究方向等方面，探讨非 小细胞肺癌 EGFR-TKI 耐药后的治疗思考。

一、EGFR-TKI 耐药机制

EGFR-TKI 耐药机制复杂多样，主要包括两大类：依赖于 EGFR 通路的耐药和不依赖于 EGFR 通路的耐药。

1. 依赖于 EGFR 通路的耐药：这类耐药主要是由于 EGFR 基因或蛋白本身发生改变，使得 EGFR-TKI 无法有效靶向杀伤肿瘤细胞。最常见的耐药机制是 EGFR 基因的 T790M 突变，它发 生在 EGFR 的 20 外显子，使得 EGFR-TKI 的结合能力降低，从而导致耐药。此外，还有 C797S 等突变也可能导致耐药。

2. 不依赖于 EGFR 通路的耐药：这类耐药机制则涉及 EGFR 通路之外的致癌途径异常激活， 使得肿瘤细胞能够逃逸 EGFR-TKI 的抑制作用。这些途径包括 MET、HER2 等基因的扩增，RET 的融合，KRAS、MEK 或 PI3K 的突变，以及组织表型转化等。其中，MET 基因扩增在非小细 胞肺癌 EGFR-TKI 耐药中较为常见，占 5%~20%。

二、现有治疗策略

针对 EGFR-TKI 耐药，目前已有多种治疗策略可供选择，主要包括化疗、新型靶向药物及免 疫治疗等。

1. 化疗：化疗作为传统治疗手段，在 EGFR-TKI 耐药后仍具有重要地位。含铂双药化疗（如 卡铂联合紫杉醇）是 EGFR-TKI 耐药后的标准治疗方案之一，尽管其生存获益有限，但在某 些情况下仍能为患者带来一定的生存延长。

2. 新型靶向药物：随着药物研发的进展，越来越多的新型靶向药物被用于 EGFR-TKI 耐药后 的治疗。对于 T790M 突变阳性的患者，三代 EGFR-TKI（如奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼） 已成为首选治疗方案。而对于 T790M 阴性或三代 EGFR-TKI 耐药的患者，则可能需要考虑其 他靶点的抑制剂，如 MET 抑制剂、HER2 抑制剂等。此外，还有针对 C797S/T790M 等耐药突 变的第四代 EGFR 抑制剂正在研发中，如 EAI045、BLU-945 等。

3. 免疫治疗：免疫治疗作为一种新兴的治疗手段，在 EGFR-TKI 耐药后的治疗中展现出一定 的潜力。然而，目前免疫治疗在 EGFR 突变型 NSCLC 患者中的疗效尚不确切，不同研究结果 存在差异。一些研究表明，免疫联合化疗或抗血管生成治疗可能为患者带来一定的生存获益， 但仍需进一步验证。

三、未来研究方向

针对 EGFR-TKI 耐药后的治疗，未来研究应重点关注以下几个方面：

1. 深入探索耐药机制：进一步揭示 EGFR-TKI 耐药的分子机制，为精准治疗提供更多靶点和 依据。

2. 开发新型靶向药物：针对已知的耐药机制，开发更加高效、低毒的新型靶向药物，提高 治疗效果。

3. 优化联合治疗方案：探索不同靶向药物之间的联合应用，以及靶向药物与化疗、免疫治 疗等手段的联合应用，以提高治疗效果并降低不良反应。

4. 加强个体化治疗：基于患者的基因检测结果和临床特征，制定个体化的治疗方案，实现 精准医疗。

5. 开展临床试验：鼓励符合条件的患者积极参与临床试验，为新药研发和治疗方案的优化 提供数据支持。

总之，非小细胞肺癌 EGFR-TKI 耐药后的治疗是一个复杂而充满挑战的过程。通过深入探索 耐药机制、开发新型靶向药物、优化联合治疗方案以及加强个体化治疗等措施，我们有望为 EGFR-TKI 耐药患者带来更加持久、有效的治疗效果。

李吉洪

巧家县人民医院