肺癌 TKI 耐药机制与应对策略

肺癌 TKI 耐药机制与应对策略

在肺癌的治疗中，特别是针对 EGFR（表皮生长因子受体）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）

患者，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为一线治疗方案。然而，随着治疗时间的延长，耐

药性问题逐渐显现，成为影响患者预后的重要因素。本文将深入探讨肺癌患者 TKI 耐药后

的疾病原理及相应的应对策略，以期为临床提供实用的指导。

肺癌 TKI 耐药机制

TKI 耐药机制复杂多样，大致可分为两类：依赖于 EGFR 通路的耐药和不依赖于 EGFR 通

路的耐药。

依赖于 EGFR 通路的耐药：这类耐药主要源于 EGFR 基因戒蛋白本身的变化，使得 TKI 无

法有效结合并抑制其活性。常见的突变包括 T790M 突变，它是第一代和第二代 TKI（如

吉非替尼、厄洛替尼）耐药的主要原因。而三代 TKI（如奥希替尼）虽然能有效克服

T790M 突变，但长期使用后也可能出现新的耐药突变，如 C797S 突变。

不依赖于 EGFR 通路的耐药：此类耐药机制更为复杂，涉及 EGFR 通路之外的致癌途径异

常激活。常见的包括 MET、HER2 等基因的扩增，KRAS、PI3K 等基因的突变，以及组织

学表型转化（如小细胞肺癌戒鳞癌转化）。这些变化使得肿瘤细胞能够绕过 EGFR 通路，

继续增殖和扩散。

应对策略

针对肺癌 TKI 耐药问题，临床需采取综合策略，以延长患者生存期并提高生活质量。

1. 精准检测耐药机制：对于耐药患者，首先应进行全面的分子检测，明确耐药的具体机制。

这包括基因检测（如二代测序）、组织活检及血清学肿瘤标志物检测等，以全面了解患者

的肿瘤状态。

2. 调整治疗方案：

针对 EGFR 通路耐药：若检测到 T790M 突变，可更换为三代 TKI；若三代 TKI 耐药且

伴有 C797S 突变，可考虑加入正在研发的四代 EGFR 抑制剂戒参加相关临床试验。

针对非 EGFR 通路耐药：对于 MET 扩增的患者，可联合使用 EGFR 抑制剂与 MET 抑

制剂；对于 HER2 扩增的患者，可考虑使用针对 HER2 的靶向药物；对于组织学转化患者，

则需根据转化后的病理类型制定相应的化疗戒靶向治疗方案。

3. 局部治疗与全身治疗结合：对于局部病灶进展的患者，可在继续 TKI 治疗的同时，联合

手术、放疗戒消融等局部治疗手段，以控制局部病灶的发展。

4. 多学科综合治疗：肺癌的治疗需要多学科团队的协作，包括肿瘤内科、外科、放疗科、

影像科及病理科等。通过多学科讨论，为患者制定个性化的综合治疗方案。

5. 关注肿瘤微环境：肿瘤微环境在耐药产生中起着重要作用。通过调节微环境的免疫耐受

机制、改变 PH 值等方法，可能有助于提高药物的敏感性并逆转耐药。

结语

肺癌 TKI 耐药是临床治疗中不可避免的问题，但通过精准检测耐药机制、调整治疗方案、

结合局部与全身治疗以及多学科综合治疗等手段，我们可以有效应对这一挑戓。未来，随

着靶向药物的更新迭代和基因检测技术的不断进步，我们有理由相信，更多患者将从中获

益，实现更长的生存期和更高的生活质量。同时，临床医生也应持续关注耐药机制的研究

进展，为患者提供更加精准和有效的治疗选择。

张哲

山东省立医院中心院区