EGFR 肺癌突变靶向治疗耐药后的免疫治疗新进展

EGFR 肺癌突变靶向治疗耐药后的免疫治疗新进展

肺癌作为全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其治疗一直是医学界关注的重点。在肺癌 中，表皮生长因子受体（EGFR）突变是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的驱 动基因突变类型。针对这一靶点，酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKIs）已成为一线和二线 标准治疗药物，显著延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。然而，随 着治疗的进行，大多数患者会在治疗后的 8 至 13 个月内出现耐药现象，这成为当前治 疗中的一大挑战。

耐药机制与分类

EGFR TKIs 的耐药机制复杂多样，主要分为两类：原发性耐药和获得性耐药。原发性耐 药指的是患者在开始靶向治疗后，肿瘤并未缩小甚至继续增大；而获得性耐药则是在初 始治疗有效后，肿瘤再次增长。在获得性耐药的患者中，约半数会出现 EGFR T790M 突 变，这是目前已知的一种重要耐药机制。针对这一突变，第三代 EGFR TKIs 如奥希替尼 已被证明是有效的治疗手段。然而，除了 T790M 突变外，MET 扩增也是导致耐药的重 要原因之一。

免疫治疗的崛起

随着医学研究的深入，免疫治疗逐渐成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗之后的第五大 治疗手段。特别是免疫检查点抑制剂（ICIs），如 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗（K 药）和 PD-L1 抑制剂度伐利尤单抗（I 药），为许多驱动基因阴性的患者带来了显著的生存获 益。然而，在 EGFR TKIs 耐药后的患者中，单独使用 ICIs 的效果并不理想。多个临床试 验表明，相比化疗，单独使用 ICIs 并未显著提高患者的 PFS 和 OS。

联合治疗的新探索

鉴于单独使用 ICIs 效果不佳，科学家们开始探索 ICIs 与其他治疗手段的联合应用。研究 发现，将 ICIs 与 EGFR TKIs 联合使用并不能增加疗效，反而增加了毒副作用。然而，将 ICIs 与化疗或抗血管生成药物联合则可能产生协同作用。

1. ICIs 联合化疗

近年来，多项研究证实了 ICIs 联合化疗在 EGFR TKIs 耐药患者中的疗效。例如，帕博利 珠单抗联合化疗（如培美曲塞+卡铂）的回顾性研究显示，患者的 PFS 和 OS 均显著优 于单纯化疗组。此外，该联合治疗方案还具有较高的总缓解率（ORR），且不良反应可 控。这些结果表明，ICIs 联合化疗有望成为 EGFR TKIs 耐药后的重要治疗选择。

2. ICIs 联合抗血管生成药物

抗血管生成药物如贝伐珠单抗不仅具有抗血管生成的作用，还能减少 VEGF 介导的肿瘤 微环境抑制性免疫作用，从而增强免疫治疗的疗效。在 Impower150 研究中，阿替利珠 单抗联合贝伐珠单抗、紫杉醇和卡铂的四药方案显著提高了 EGFR/ALK+患者的 PFS 和

OS。类似的研究结果也出现在其他临床试验中，如 KEYNOTE-789 和 CheckMate 722 等。这些研究提示，ICIs 联合抗血管生成药物可能是克服 EGFR TKIs 耐药的重要途径。

新型治疗方案的探索

除了 ICIs 联合化疗或抗血管生成药物外，科学家们还在不断探索其他新型治疗方案。例 如，EGFR/c-Met 双特异性抗体疗法如 Rybrevant（amivantamab）和 lazertinib（拉泽 替尼）的组合疗法在 EGFR 突变患者的治疗中显示出良好的疗效。此外，达拉非尼+曲 美替尼的双靶向疗法也作为二线治疗或后续治疗在 NSCLC 患者中取得了显著的生存获 益。

展望与希望

尽管 EGFR TKIs 耐药后的治疗充满挑战，但随着研究的不断深入和新型治疗方案的涌现， 患者们正迎来越来越多的希望。未来的治疗将更加注重个体化和精准化，通过基因检测 明确患者的耐药机制，并据此制定个性化的治疗方案。同时，随着免疫治疗、靶向治疗、 化疗等多种治疗手段的联合应用，我们有理由相信，EGFR 突变型肺癌患者的生存期将 得到进一步延长，生活质量也将得到显著提高。

综上所述，EGFR 肺癌突变靶向治疗耐药后的免疫治疗正处于快速发展阶段。通过不断 探索新型治疗方案和优化治疗策略，我们有信心为患者们带来更加有效的治疗选择和更 加光明的未来。

秦海燕

广州医科大学附属第一医院海印院区