非小细胞肺癌：探索基因突变的奥秘

非小细胞肺癌：探索基因突变的奥秘

在肺癌这一全球范围内高发的恶性肿瘤中，非小细胞肺癌（NSCLC）占据了约 85%的比

例，其治疗方案的制定往往依赖于对肿瘤驱动基因突变的深入理解。随着基因测序技术的

飞速发展，科学家们不断揭示出更多非小细胞肺癌中的基因突变种类及其致病机制，为精

准医疗提供了坚实的理论基础。本文旨在探讨非小细胞肺癌中几种关键基因突变的原理及

其对临床治疗的指导意义。

表皮生长因子受体（EGFR）突变

EGFR 是一种跨膜糖蛋白，位于 7 号染色体上，属于 ErbB 家族成员，对细胞的生长、增

殖和分化起着至关重要的作用。在非小细胞肺癌中，EGFR 突变是最常见的分子改变之一，

尤其是在亚洲患者和不吸烟者中更为普遍。其中，EGFR 20 外显子插入突变是一种罕见的

但具有显著临床意义的突变类型。研究显示，这类突变患者对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂

（TKIs）的反应可能不同于常见的 EGFR 突变，如 19 外显子缺失和 21 外显子 L858R 点

突变。因此，在制定治疗策略时，精确识别 EGFR 20 外显子插入突变对于选择合适的治

疗药物至关重要。

ROS1 基因重排

ROS1 是另一种在非小细胞肺癌中发现的具有致癌潜能的酪氨酸激酶受体基因，其重排通

常涉及与其他基因的融合，如 CD74。ROS1 阳性 NSCLC 约占所有 NSCLC 的 1%2%，

但在年轻、不吸烟的腺癌患者中更为常见。ROS1 重排对克唑替尼等酪氨酸激酶抑制剂敏

感，这一发现为 ROS1 阳性患者提供了新的治疗选择。临床实践中，通过 FISH 戒 NGS

技术检测 ROS1 重排，有助于快速识别这部分患者，并指导其接受靶向治疗。

BRAF 基因突变

BRAF 是 MAPK 通路的关键调节因子，其 V600E 位点突变在非小细胞肺癌中虽不常见

（约 1.5%3.5%），但在黑色素瘤等肿瘤中却极为普遍。BRAF V600E 突变通过持续激活

MAPK 信号通路，促进细胞增殖和肿瘤形成。对于 BRAF 突变的 NSCLC 患者，尽管传统

的化疗和 EGFRTKIs 治疗效果有限，但近年来开发的 BRAF 抑制剂如维莫非尼等已展现出

良好的疗效。此外，联合 MEK 抑制剂等靶向药物可进一步提高治疗效果，延长患者生存

期。

NTRK 基因融合

NTRK 基因编码的 TRK 家族蛋白在神经组织中表达，其突变主要包括 NTRKI 和 NTRK2

的重排。虽然 NTRK 基因融合在非小细胞肺癌中的发生率较低（约 3%），但这类患者对

TRK 抑制剂如拉罗替尼等高度敏感。NTRK 基因融合的检测已成为 NSCLC 患者分子诊断

的重要组成部分，有助于识别出对 TRK 抑制剂治疗敏感的患者群体。

HER2 基因突变与扩增

HER2 是 ErbB 家族中的另一个成员，其基因突变和扩增在非小细胞肺癌中均有所报道。

尽管 HER2 突变的发生率相对较低（约 1%2%），但这类患者对 HER2 靶向药物如曲妥

珠单抗等可能产生响应。值得注意的是，HER2 扩增在非小细胞肺癌中并非致癌的驱动突

变，而是 EGFRTKIs 耐药的次要机制之一。因此，在 EGFRTKIs 治疗失败的患者中检测

HER2 扩增状态，对于指导后续治疗具有重要意义。

MET 基因变异

MET 基因编码的受体酪氨酸激酶在细胞生长、增殖和迁移中发挥着重要作用。MET 基因

的突变、重排戒扩增均可在非小细胞肺癌中观察到，其中 MET 14 外显子跳跃突变是最常

见的变异类型之一。MET 抑制剂如卡博替尼等在 MET 变异阳性患者中的疗效已得到初步

验证。此外，对于 EGFRTKIs 耐药的 NSCLC 患者，MET 扩增的检测也有助于识别出可能

从 MET 抑制剂治疗中获益的患者群体。

临床指导意义

综上所述，非小细胞肺癌中基因突变的多样性为精准医疗提供了丰富的靶点。通过先进的

分子诊断技术，我们可以更准确地识别出不同基因突变类型的患者群体，并为其制定个性

化的治疗方案。例如，EGFR 20 外显子插入突变患者应优先考虑新型 EGFRTKIs；ROS1

重排患者应接受克唑替尼等酪氨酸激酶抑制剂治疗；BRAF V600E 突变患者可尝试

BRAF/MEK 联合抑制剂治疗；NTRK 基因融合患者应接受 TRK 抑制剂治疗；而 HER2 突

变和 MET 变异患者则可能从相应的靶向治疗中获益。

未来，随着对非小细胞肺癌基因突变研究的不断深入和新型靶向药物的不断涌现，我们有

理由相信，精准医疗将为更多 NSCLC 患者带来生存的希望和生活的质量提升。

lily

上海市肺科医院