晚期肺癌 EGFR 突变患者三代 TKI 药物耐药后的二线治疗方案：合理用药，科学 应对

晚期肺癌 EGFR 突变患者三代 TKI 药物耐药后的二线治疗方案：合理用药，科学 应对

在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，表皮生长因子受体（EGFR）突变是一个重要的治 疗靶点。针对这一靶点的第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，如奥希替尼，已成为一线 治疗的首选方案，显著延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。然而，随着 治疗的深入，不可避免地会出现耐药性问题。本文将从合理用药的角度出发，探讨晚期肺癌 EGFR 突变患者在使用三代 TKI 药物耐药后的二线治疗方案。

一、三代 TKI 耐药机制概述

三代 TKI 药物耐药机制复杂多样，主要包括 EGFR 依赖性耐药和非 EGFR 依赖性耐药两大类。 EGFR 依赖性耐药主要涉及 EGFR 基因或蛋白本身的改变，如 C797S 三次耐药突变，这是最常 见的耐药机制之一。非 EGFR 依赖性耐药则是由 EGFR 通路之外的致癌途径异常激活所致， 如 MET 扩增、HER2 扩增、PI3K-AKT 通路激活等。此外，组织学类型转化，如小细胞肺癌（SCLC） 转化，也是不容忽视的耐药机制。

二、二线治疗方案的制定原则

针对三代 TKI 耐药后的二线治疗，制定合理方案的关键在于明确耐药机制，并根据耐药机制 选择合适的治疗手段。这通常需要通过二次活检或血液检测进行基因检测，以明确耐药的具 体机制。

三、二线治疗方案的具体策略

1. 针对 EGFR 依赖性耐药

- C797S 突变：C797S 突变分为突变型、T790M/C797S 顺式突变和反式突变三种类型。目 前尚无直接针对 C797S 突变的标准治疗指南，但研发中的第四代 EGFR-TKIs 如 BLU-945 等显 示出潜在疗效。对于顺式和反式 C797S/T790M 突变，可考虑一代联合三代 TKI 治疗，如上海 胸科医院的案例所示，一代与三代联合治疗配合贝伐单抗取得了良好效果。

- 其他 EGFR 依赖性突变：如 EGFR L718V、G724S 等位点突变，可尝试使用一二代 EGFR-TKI

治疗，部分患者可从中获益。

2. 针对非 EGFR 依赖性耐药

- MET 扩增：MET 扩增是三代 TKI 耐药后最常见的非 EGFR 依赖性耐药机制。对于此类患 者，可采用 EGFR 抑制剂联合 MET 抑制剂的治疗方案，如奥希替尼联合赛沃替尼，TATTON 研究中的 ORR 达到 30%。

- HER2 扩增：HER2 扩增较少见，但可尝试使用抗 HER2 药物如曲妥珠单抗进行治疗。

- 其他旁路激活：如 PI3K-AKT 通路激活、RAS-RAF 通路激活等，可考虑使用相应的抑制

剂进行治疗，或尝试联合治疗方案。

3. 组织学类型转化

- SCLC 转化：对于出现 SCLC 转化的患者，应按照 SCLC 的治疗原则进行化疗，如铂类为

基础的化疗方案 EP 或紫杉醇等。

- 其他类型转化：如鳞癌转化、肉瘤转化等，需根据转化后的肿瘤类型制定相应的治疗

方案。

4. 新型靶向药与免疫治疗

- 新型靶向药：如 Amivantamab（EGFR-MET 双靶点抑制剂）联合拉泽替尼，在 CHRYSALIS 研 究 中 显 示 出 对 奥 希 替 尼 耐 药 患 者 的 良 好 疗 效 。 此 外 ， HER3 抑 制 剂 U3-1402 （patritumab-deruxtecan）和 ADC（抗体偶联物）如 Dato-DXd 等也在临床研究中展现出潜力。

- 免疫治疗：对于耐药机制不明或无法针对耐药靶点进行治疗的患者，可考虑免疫治疗 作为备选方案。免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统来杀伤肿瘤细胞，具有一定的广谱性 和持久性。

四、合理用药的注意事项

1. 个体化治疗：每位患者的耐药机制、身体状况和治疗效果均不同，因此二线治疗方案必 须个体化，根据患者的具体情况制定。

2. 综合治疗：二线治疗往往需要综合多种治疗手段，如靶向治疗、化疗、免疫治疗等，以 达到最佳的治疗效果。

3. 密切监测：治疗期间需密切监测患者的病情变化、不良反应和药物耐受性，及时调整治 疗方案。

4. 心理支持：晚期肺癌患者往往面临巨大的心理压力，医生应给予充分的心理支持和关怀， 帮助患者树立战胜疾病的信心。

总之，针对晚期肺癌 EGFR 突变患者三代 TKI 药物耐药后的二线治疗，需要综合考虑患者的 耐药机制、身体状况和治疗效果，制定个体化的综合治疗方案。通过合理用药和科学应对， 可以最大限度地延长患者的生存期，提高生活质量。

臧刘兵

太和县人民医院