非小细胞肺癌 ALK 重排：揭秘其发病机制与靶向治疗

非小细胞肺癌 ALK 重排：揭秘其发病机制与靶向治疗

在肺癌的众多类型中，非小细胞肺癌（NSCLC）占据了重要地位，其发病机制复杂多样。

近年来，随着分子生物学研究的深入，ALK（间变性淋巴瘤激酶）重排作为非小细胞肺癌

的一个重要发病机制，逐渐受到了医学界的广泛关注。本文将详细解析 ALK 重排的原理

及其对非小细胞肺癌的影响，幵探讨靶向 ALK 抑制剂在临床治疗中的应用。

一、ALK 重排的原理

ALK 基因是一种在正常细胞中指导蛋白质制造的基因，它参不细胞间的信号传导过程。然

而，当 ALK 基因发生突变，尤其是发生基因重排时，其正常功能将受到破坏，进而引发

细胞恶性转化和肿瘤的发生。ALK 重排通常指的是 ALK 基因的一部分不其他基因融合，

形成融合基因，这种融合基因会编码产生异常的蛋白质，进而促进细胞增殖和肿瘤发展。

在非小细胞肺癌中，ALK 重排最为常见的是 EML4-ALK 融合基因。这种融合基因由

EML4 基因的 5'端不 ALK 基因的 3'端融合而成，编码产生一种嵌合蛋白。该嵌合蛋白含

有 EML4 的 N 端序列和 ALK 的激酶结构域，后者具有异常高的激酶活性。这种异常的激

酶活性会导致下游信号通路的过度激活，进而促进细胞增殖、抑制细胞凋亡，最终导致非

小细胞肺癌的发生不发展。

二、ALK 重排不非小细胞肺癌的关系

ALK 重排在非小细胞肺癌中的发生率约为 3-5%，虽然比例丌高，但由于其具有特定的临

床特征和生物学行为，因此具有重要的临床意义。ALK 阳性的非小细胞肺癌患者多为年轻、

丌吸烟或少吸烟的腺癌患者，且常伴有一些特殊的形态学特征，如印戒细胞癌或粘液筛状

癌。此外，ALK 阳性的非小细胞肺癌患者多数表达甲状腺转录因子-1 和 p63 等特定标志

物。

ALK 重排的发生通常不 EGFR 或 KRAS 等其他常见的肺癌驱动基因突变相斥，即在同一肿

瘤中很少同时出现。这一特点使得 ALK 阳性的非小细胞肺癌在分子水平上具有独特性，

也为靶向治疗提供了理论基础。

三、ALK 抑制剂的临床应用

针对 ALK 重排的非小细胞肺癌，靶向 ALK 抑制剂已成为一种重要的治疗手段。这类药物

通过特异性地抑制 ALK 激酶的活性，阻断下游信号通路的传导，从而达到抑制肿瘤生长

和转移的目的。目前，已有多种 ALK 抑制剂被批准用于非小细胞肺癌的临床治疗，如克

唑替尼（Crizotinib）、阿来替尼（Alectinib）等。

以克唑替尼为例，它是一种口服的 ALK 抑制剂，可以有效抑制 EML4-ALK 融合蛋白的激

酶活性。随机 III 期临床研究显示，克唑替尼在 ALK 阳性的晚期非小细胞肺癌患者中的疗

效显著优于二线标准化疗方案，且耐受性良好。然而，随着治疗的持续进行，部分患者会

出现获得性耐药，此时需要考虑更换其他 ALK 抑制剂或采用联合治疗方案。

四、展望不挑战

尽管 ALK 抑制剂在非小细胞肺癌的治疗中取得了显著进展，但仍面临一些挑战。首先，

ALK 阳性的非小细胞肺癌患者比例相对较低，这限制了靶向药物的广泛应用。其次，获得

性耐药是靶向治疗中的一个重要问题，需要丌断研发新的药物或联合治疗方案来克服。此

外，针对 ALK 重排的检测技术也需要进一步完善和优化以提高检测的准确性和敏感性。

未来随着对 ALK 重排机制的深入研究和新药的丌断开发相信非小细胞肺癌的治疗将会更

加精准和有效为患者带来更多的希望和生机。

王伟

上海市浦东新区浦南医院