肺癌 TKI 治疗耐药后的治疗策略探索

肺癌 TKI 治疗耐药后的治疗策略探索

肺癌，作为全球范围内发病率和死亡率均居前列的恶性肿瘤，其治疗一直是医学界关注的焦 点。随着精准医疗时代的到来，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为携带表皮生长因子受体（EGFR） 基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准一线治疗方案。然而，几乎所有的靶向药物 都会面临耐药的问题，这使得肺癌患者在 TKI 治疗耐药后的治疗策略选择变得尤为重要。本 文将围绕肺癌 TKI 治疗耐药后的治疗方向，探讨免疫治疗、化疗及其他新兴疗法的应用。

一、耐药机制的理解

在探讨治疗方案之前，理解 TKI 耐药的机制是关键。TKI 耐药主要分为 EGFR 依赖性和非依赖 性两大类。EGFR 依赖性耐药常见于 EGFR 基因的再次突变，如 T790M 突变，它增强了 ATP 与 EGFR-TK 结合域的亲和力，导致 TKI 无法有效阻断信号通路。非依赖性耐药则涉及旁路或 下游通路的激活，如 MET 基因扩增、HER2 基因扩增等，以及组织学类型或表型的转化，如 腺癌向小细胞癌转化。

二、免疫治疗的应用

免疫治疗，尤其是 PD-1/PD-L1 抑制剂，为 TKI 耐药后的肺癌患者提供了新的治疗选择。免疫 疗法通过阻断免疫检查点，使肿瘤细胞暴露在免疫细胞的攻击之下，从而激发机体自身的抗 肿瘤免疫反应。多项研究表明，免疫治疗在 TKI 耐药后的 NSCLC 患者中展现出良好的疗效。 例如，信迪利单抗（达伯舒）作为全球首个获批用于 EGFR-TKI 治疗失败后的 EGFR 突变阳性 NSCLC 的 PD-1 抑制剂，已被纳入国家医保目录，极大地减轻了患者的经济负担。

免疫治疗的优势在于其不依赖于特定的基因突变，因此具有更广泛的适用性。同时，免疫治 疗的不良反应相对较小，患者的生活质量较高。然而，免疫治疗的效果也因人而异，部分患 者可能不会出现明显的应答。因此，在选择免疫治疗时，需综合考虑患者的整体状况、肿瘤 负荷及免疫状态等因素。

三、化疗的回归

化疗作为传统治疗手段，在 TKI 耐药后的肺癌治疗中仍然占有一席之地。尽管化疗的疗效有 限，且不良反应较大，但对于某些特定患者群体，如体能状况良好、无严重并发症者，化疗 仍可作为重要的治疗选项。此外，化疗还可与免疫治疗联合应用，通过不同的作用机制协同 杀伤肿瘤细胞，提高治疗效果。

四、新兴疗法的探索

随着对肺癌耐药机制研究的深入，一系列新兴疗法不断涌现，为 TKI 耐药后的患者提供了更 多可能。这些疗法包括新一代 TKI、MET 抑制剂、双特异性抗体及抗体药物偶联物（ADC） 等。

- 新一代 TKI：如奥希替尼针对 T790M 突变的疗效显著，而针对 C797S 等新一代耐药突变的 第四代 TKI 正在研发中。

- MET 抑制剂：对于 MET 扩增导致的耐药，特泊替尼、赛沃替尼等高选择性 MET 抑制剂展 现出良好的疗效。 - 双特异性抗体：如 Amivantamab，可同时靶向 EGFR 和 MET，为耐药患者提供了新的治疗 途径。 - ADC 药物：如 Telisotuzumab Vedotin、T-DM1 等，通过将靶向抗体与细胞毒性药物偶联，实 现对肿瘤细胞的精准打击。

五、个体化治疗方案的制定

面对肺癌 TKI 耐药后的复杂局面，个体化治疗方案的制定显得尤为重要。医生需综合考虑患 者的耐药机制、体能状况、合并症、经济条件及患者意愿等因素，量身定制最适合的治疗方 案。同时，随着分子生物学技术的不断发展，耐药机制的检测将更加精准，为个体化治疗提 供更加坚实的依据。

六、结语

肺癌 TKI 治疗耐药后的治疗是一个充满挑战的领域，但随着医学科技的进步和创新疗法的不 断涌现，我们有理由相信，未来将有更多患者从中受益。作为患者，应保持积极的心态，与 医生紧密合作，共同探索最适合自己的治疗之路。同时，社会各界也应加大对肺癌研究的支 持力度，推动肺癌治疗领域的持续进步。

蒋碧涛

北仑区人民医院